高敏心肌肌钙蛋白在急性冠脉综合征患者中的临床应用进展

魏倩 梁岩

(中国医学科学院 北京协和医学院阜外医院急重症中心，北京 100037)

胸痛是患者到急诊科就诊的常见原因之一，潜在心源性胸痛占急诊患者的6%，占住院患者的25%[1]。其中有急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)症状的患者约占急诊就诊患者的10%[2]。在一个前瞻性胸痛队列研究中[3]，心肌梗死的患病率约为5%。胸痛的病因非常复杂，高危性胸痛如果未及时识别和处理，可能会危及生命。许多胸痛患者为了诊断或排除心肌梗死，被迫在急诊科停留数小时观察，或因此住进心内科病房或重症监护室。考虑到中国急诊科和医院拥挤的问题日益严重，将所有胸痛患者留在急诊科或医院病房进行观察是对资源的低效利用，因此快速鉴别心源性胸痛和非心源性胸痛是急诊科医生面临的一项挑战。

对于急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)患者，除了临床症状和心电图外，心脏生物标志物也是诊断的关键因素。常规的肌酸激酶和肌钙蛋白检测不够敏感，必须在初始评估后至少6～12 h重复，才能检测到显著的上升。高敏心肌肌钙蛋白(high-sensitivity cardiac troponin，hs-cTn)检测技术的发展是ACS早期诊断方法的重大进展。2020年ESC非持续性ST段抬高ACS管理指南[4]表明，hs-cTn的测定在疑似非持续性ST段抬高ACS患者的诊断、风险分层和治疗中能对临床评估和12导联心电图作出补充。由于它们的高灵敏度和准确性，可测量出非常低的心肌肌钙蛋白(cardiac troponin，cTn)水平，并可在短时间内检测出cTn浓度的微小变化，缩短第二次cTn评估的时间间隔，从而减少诊断延误，缩短在急诊科的停留时间，降低医疗费用。

1 hs-cTn测定法与标准cTn测定法的区别

心肌细胞的收缩系统含有3种肌钙蛋白：cTnT、cTnI和cTnC。cTnT和cTnI是心脏特异性的，而cTnC和骨骼肌肌钙蛋白C的两种亚型无法区分。无论是缺血或是其他情况导致心肌细胞损伤时，心肌细胞都会释放cTn[5]。标准cTn测定法的检测阈值高于目前的高灵敏度测定法，如2005年发布的第四代cTnT测定法的最低检测水平为10 ng/L，如使用标准cTn测定法，较高的检测阈值会导致一部分患者的cTn检测不到或检测结果阴性。在心肌缺血的情况下，cTn水平会迅速上升，与梗死程度成正比，但需数小时才能超过10 ng/L的可检测浓度，即所谓的“肌钙蛋白盲期”。因此，标准做法是在初次评估后6～12 h重复常规cTn水平的测量，以排除胸痛患者心肌梗死的可能性。

目前广泛接受的hs-cTn检测的定义由Apple[6]提出，“指南可接受”指的是在50%以上表观健康人群中检测到cTn，且参考范围上限第99百分位值的检测变异系数≤10%，“临床可用”指的是10%<变异系数≤20%。新的hs-cTn检测方法有几个特点使其有别于标准cTn测定法：(1)hs-cTn可检测到低得多的cTn浓度，如新的hs-cTnT最低检测水平为5 ng/L，比2005年标准cTnT检测阈值低2倍。(2)这些hs-cTn检测可测量大多数健康个体的cTn水平。(3)为了确保适当的分析精度，第99百分位值应可测量，不精密度<10%。(4)这些高灵敏度的检测可快速地检测出以前低灵敏度检测无法检测到的微小的心肌损伤，更早地识别心肌梗死的发展[5]。

2020年ESC指南对hs-cTn的特点作出了更加详细的描述[4]。hs-cTn测定法比标准cTn测定法的测定精度更高，这意味着在连续取样中检测到较小的变化更有可能是cTn浓度的真正变化，而不是简单地归因于测定方法的不精确，因此，hs-cTn水平应被解释为心肌细胞损伤的定量标志物。hs-cTn水平超过5倍参考上限，对于1型AMI有较高的阳性预测值(positive predictive value，PPV)(>90%)。hs-cTn水平达到参考上限的3倍时，对于AMI的PPV为有限(50%～60%)。hs-cTn对于AMI有更高的阴性预测值(negative predictive value，NPV)，缩短了“肌钙蛋白盲期”，使心肌梗死的检出率增加，不稳定型心绞痛的检出率相应下降。

2 hs-cTn在ACS中的诊断价值

2.1 hs-cTn 0 h/1 h方法对AMI纳入和排除诊断的价值

cTn的释放与梗死面积相关，特别是在ST段抬高心肌梗死患者中[7]。而测量hs-cTn已成为ACS诊断的基石，这一点已被ESC、AHA和ACC的指南所反映[2，8-9]。在2020年ESC指南[4]中，使用hs-cTn 0 h/1 h和0 h/2 h方法诊断非持续性ST段抬高ACS为Ⅰb类推荐，0 h/3 h方法则为Ⅱa类推荐。最近几个大型的验证队列研究都表明，hs-cTn 0 h/1 h方法对于AMI纳入或排除诊断的效率都很高。

在Mueller等[10]开展的一项涉及9个国家14个中心的前瞻性研究中，纳入了疑似AMI且最近(<6 h)出现症状的患者。1 282例入组患者中，213例(16.6%)患者最终诊断为AMI。采用hs-cTnT 0 h/1 h方法判定，813例(63.4%)患者被排除，184例(14.4%)患者被纳入，285例(22.2%)患者需进一步观察。hs-cTnT 0 h/1 h方法的NPV为99.1%(95%CI98.2%～99.7%)。在被纳入的患者中，hs-cTnT 0 h/1 h方法PPV为77.2%(95%CI70.4%～83.0%)。

Twerenbold等[11]对6个国家中出现疑似非ST段抬高心肌梗死症状的急诊患者进行了前瞻性研究。在采集了hs-cTnI标本的4 368例患者中，根据hs-cTnT 0 h/1 h方法，2 493例被排除，排除组的NPV为99.8%；768例患者被纳入，纳入组的PPV为74.5%。整体可纳入或排除超过3/4的患者，排除率是57%(2 493/4 368)，纳入率是18%(768/4 368)。同样，在采集了hs-cTnI标本的3 500例患者中，根据0 h/1 h方法，1 533例被排除，排除组的NPV为99.7%；800例患者被纳入，纳入组的PPV为62.3%。整体可纳入或排除超过2/3的患者，排除率是44%(1 533/3 500)，纳入率是23%(800/3 500)。

Badertscher等[12]开展的一项多中心研究纳入急诊的疑似AMI患者，ST段抬高心肌梗死患者被排除在外。在2 547例符合hs-cTnT分析条件的患者中，387例(15%)患者最终确诊为AMI。0 h/1 h方法的NPV是99.8%(95%CI99.4%～99.9%)，0 h/3 h方法的NPV是99.7%(95%CI99.2%～99.9%)，由此可见两种判定方法的安全性基本相近。在2 197例符合hs-cTnI分析条件的患者中，327例(15%)患者最终确诊为AMI。0 h/1 h方法的NPV是99.6%(95%CI99.1%～99.9%)，0 h/3 h方法的NPV是97.8%(95%CI96.7%～98.5%)，可见0 h/1 h方法比0 h/3 h方法更安全，但允许排除的患者比例相似(52% vs 51%，P=0.507)。

2.2 通过单一hs-cTn检测排除AMI的可行性

疑似ACS的患者中心肌梗死的实际诊断率较低，因此hs-cTn 0 h/1 h方法对AMI的排除诊断价值更大。即使留取两次血液样本之间的时间差是1 h，对所有疑似ACS患者留取两次血液样本也相当耗费医疗资源[13]。一个每年就诊10万人次的急诊科预计会接诊约3 000例疑似心源性胸痛患者，或每天接诊8例疑似心源性胸痛患者，随着急诊室拥挤问题的日益严重，排除ACS而不需第二次血液样本显然更加理想。

hs-cTn的检测限是指可检测到的最低cTn浓度。心肌梗死发生后，cTn浓度随时间增加，可能需数小时才能超过正常值上限(参考值上限的第99百分位值)，这意味着在患者到达急诊科时，不可能仅凭一次检查就排除AMI诊断。但如cTn的检测限较低，就有可能排除诊断。近期的一些研究表明，cTn浓度低于高灵敏度方法检测限的患者发生AMI的可能性很低，特别是在无心电图缺血表现的情况下。

Pickering等[14]的一项meta分析纳入2008年1月1日—2016年12月14日EMBASE和MEDLINE两个数据库中的队列研究，研究对象是在急诊就诊时进行了心电图检查和hs-cTnT测量后疑似AMI的成年患者。低风险患者的定义是心电图未见新的缺血表现，且hs-cTnT<5 ng/L。主要终点为初次住院期间确诊AMI，次要终点为30 d内发生主要不良心血管事件(major adverse cardiac event，MACE)或死亡。在11个队列研究的9 241例患者中，2 825例(30.6%)被归为低风险，14例(0.5%)低风险患者有AMI，无低风险患者死亡。低风险患者中确诊AMI的灵敏度为98.7%(95%CI96.6%～99.5%)，30天MACE的灵敏度为98.0%(95%CI94.7%～99.3%)。虽然这种仅以单一hs-cTn为指标的检测策略在排除AMI方面表现很好，但对MACE的灵敏度偏低。因此，将单一hs-cTn检测与心电图结果和临床证据相结合，以准确识别MACE高危患者很重要。

3 hs-cTn水平对ACS患者预后的意义

预测ACS患者未来不良事件的风险具有极其重要的临床意义。除了诊断功能外，初始hs-cTn水平还可显示ACS患者短期和长期MACE或死亡率方面的预后情况。

Rubini Gimenez等[15]的一项多中心研究测量了就诊于急诊科的胸痛患者的hs-cTnI和hs-cTnT水平，并比较了它们的预后准确性。在2 226例入组患者中，18%最终确诊为非ST段抬高心肌梗死。平均随访时间24个月，在此期间共有153例患者死亡，其中44%的患者被诊断为非ST段抬高心肌梗死。用受试者工作特征曲线下面积(area under the curve，AUC)来量化全因死亡率的预后准确性，hs-cTnT显著高于hs-cTnI[AUC 0.80(95%CI0.77～0.83)vs AUC 0.75(95%CI0.73～0.79)，P<0.001]。

Haaf等[16]的一项国际多中心研究对1 117例急性胸痛患者同时测定4种心肌标志物(罗氏hs-cTnT、贝克曼hs-cTnI、西门子hs-cTnI和传统cTnT)，随访2年，观察死亡率，82例(7.3%)患者在随访中死亡。hs-cTn的2年预后准确性最准确的是罗氏hs-cTnT(AUC 0.78，95%CI0.73～0.83)，优于贝克曼hs-cTnI(AUC 0.71，95%CI0.65～0.77，P=0.001)、西门子hs-cTnI(AUC 0.70，95%CI0.64～0.76，P<0.001)和传统cTnT(AUC 0.67，95%CI0.61～0.74，P<0.001)。研究得出结论，hs-cTnT比hs-cTnI预测长期死亡率更准确。

短期的临床结局对于急诊比长期的临床结局更重要，对于胸痛且无急性ST段抬高心肌梗死证据的成年患者，急诊医生可使用风险评分系统来预测哪些患者可以较低的30天MACE发生率出院。目前HEART评分和EDACS评分已在不同的患者群体中得到了广泛的验证，具有较高的NPV，并识别出更多的低风险患者[17]。

2015年Mahler等[18]提出了HEART评分，HEART评分≤3分的低风险患者30天MACE发生率为0～2%。随着hs-cTn的引入，Mueller等[10]制定了改良HEART评分(以hs-cTn代替cTn)来排除AMI。在0 h/1 h方法中，60%的患者排除了AMI，在排除的患者中，66.3%的改良HEART评分≤3分，1例(0.2%)患者在30 d内发生MACE。Bohula May等[19]的研究纳入了两项前瞻性临床试验的4 695例非持续性ST段抬高ACS患者，主要终点是30 d的心血管死亡或新发心肌梗死。校正TIMI风险评分中的所有其他因素后，hs-cTnI≥第99百分位值的患者30 d心血管死亡或心肌梗死的校正风险比hs-cTnI<第99百分位值的患者高3.7倍(9.7%vs 3.0%，OR3.7，95%CI2.3～5.7，P<0.001)。

2020年ESC指南建议连续测量hs-cTn以评估预后[4](Ⅰb类推荐)，连续测量有助于确定cTn的峰值水平，从而建立心肌梗死患者的危险分层。hs-cTn水平越高，死亡风险越大。Reichlin等[20]进行了一个前瞻性研究，纳入872例因急性胸痛就诊于急诊科的患者。最终诊断为AMI的患者有147例(17%)，不稳定型心绞痛患者104例(12%)。出院后随访3、12和24个月，共有12例在30 d内死亡，55例在24个月内死亡，随访30 d的生存率与按照hs-cTnT 0 h/1 h方法分类为“排除”“观察”和“纳入”组显著相关，Kaplan-Meier曲线分别为99.8%、98.6%和95.3%(P<0.001)。观察组与排除组患者30 d内死亡的风险比为6.9(95%CI0.7～66.8，P=0.09)，纳入组与排除组患者30 d内死亡的风险比为23.7(95%CI3.0～189.2，P=0.003)。24个月随访累积生存率分别为98.1%、89.1%和85.4%(P<0.001)。观察组与排除组患者24个月内死亡的风险比为5.8(95%CI2.7～12.5，P<0.001)，纳入组与排除组患者24个月内死亡的风险比为8.3(95%CI3.9～17.9，P<0.001)。排除组的30 d死亡率为0.2%，这个预后数据强调了低危患者早期出院的适宜性，侧面表明hs-cTn水平与死亡风险正相关。

高文君[21]对新型生物标志物预测ACS预后的研究进展做了综述。一些大型研究(其中规模最大的研究包括74 000例以上患者[22])表明，hs-cTn的轻微升高是未来AMI、冠心病死亡和继发性心血管死亡的独立预测因素，但不是非心血管死亡的预测因素[23-26]。在他汀类药物治疗期间，hs-cTnI会降低，降低的cTnI与更好的预后相关[24]。这表明连续的hs-cTn测量可作为一种有价值的生物标志物，用于心血管疾病患者的管理和评估治疗反应。

4 hs-cTn检测的挑战与争议

在临床实践中，hs-cTn的使用仍是一个有争议的问题。尽管有指南建议，但还有大量的机构未采用高灵敏度的分析[27]。与ESC相反，ACC尚未发布hs-cTn检测的使用指南。2019年发表在ACC系列杂志[28]上的一份专家文件向美国医疗机构就如何从传统cTn检测过渡到hs-cTn检测提出了几项建议，并概述了其在临床环境中的最佳应用。这些建议总体来说符合ESC指南，但有一些不同观点值得一提：(1)专家组承认性别对肌钙蛋白浓度的影响远小于年龄、是否患有慢性肾病、心力衰竭或胸部不适的持续时间，但认为使用性别特异界值合理。(2)专家组不赞成使用单一低水平的hs-cTn作为早期排除指标，认为证据不够多，不足以证明可常规使用。(3)专家组回顾了几个风险评分的价值，如TIMI和HEART评分，但无明确建议是否应常规结合0 h/1 h方法或其他hs-cTn方法对ACS进行危险分层。

cTn虽然是器官特异性的，但不是疾病特异性的。就诊于急诊的患者20%有cTn升高，但2/3的患者无ACS[29]。除缺血和梗死外，其他原因均可升高hs-cTn水平[29]，如心肌炎、心包炎、多肌炎、肺栓塞、急性心力衰竭、高血压急症、心律失常、脑卒中、蛛网膜下腔出血、脓毒症、急性消化道出血和急性肾损伤等。随着高灵敏度cTn检测方法的发展，不可避免地会出现更多的不符合心肌梗死的假阳性结果。

hs-cTn检测的高精度值在低检测水平上受到生物变异性的限制。生物变异性是一种由于生物个体随时间的变化导致的分析前的变异，例如昼夜节律的变化[30]。使用Singulex cTnI方法检测hs-cTnI水平的个体生物变异在4 h内为10%，在8周内为15%[31]。一项研究显示罗氏hs-cTnT在24 h内的变异率为58%，多日变异率为90%[32]。因此研究者必须进一步探索和量化生物变异性，以对每一种可用的hs-cTn检测建立合理的变化阈值。

hs-cTn测定法的发展通常被认为是一种既积极又消极的发展。人们担心对心肌损伤的过度诊断，以及随后进行的侵入性检查。目前心脏科医生在处理hs-cTn升高患者时面临的挑战是确定hs-cTn的升高是否来源于潜在的显著冠状动脉疾病，以及作出进一步的诊治决策。幸运的是，高灵敏度检测的实施并未增加冠状动脉造影术的发生率，并减少了对心脏负荷试验的需求，从而使患者更早出院[33]。

5 结论

综上所述，hs-cTn检测技术的应用具有多种优势，对ACS诊断更迅速和更准确，使非心源性胸痛患者更早出院，节约医疗资源，降低医疗服务成本。然而hs-cTn的实施也存在一些争议与挑战，最具临床相关性的是其非特异性的病因。随着hs-cTn的广泛应用，未来将有更多的数据用于研究，hs-cTn绝对值和变化值与诊治决策的联系将变得更强，hs-cTn在ACS患者的早期诊断、危险分层和预后评估方面也能发挥更重要的作用。