2 型糖尿病性干眼患者眼表改变的研究进展

张婷，孙心怡，高卫萍

南京中医药大学附属医院眼科，江苏南京 210000

当今，继心脑血管疾病、肿瘤及慢性呼吸系统疾病之后，2 型糖尿病（T2DM）已成为全球发病率、致残率最高的疾病之一。根据权威数据显示：目前全球共有4.25 亿成人患有糖尿病，其中我国占比约27%[1]。 而临床存在约81.82%的T2DM 患者通过实验室检查诊断为干眼[2]，63%的T2DM 患者存在干眼相关症状的主诉[3]。

另一方面，T2DM 患者干眼的发病率远高于常人，该原因与T2DM 可引起患者眼表功能紊乱之间关系密切。 同时， 糖尿病性干眼因其存在容易反复发作的特点， 而普遍难以根治， 可对人们的生活质量及身心健康，造成各种不良影响。

对于2 型糖尿病患者，可因体内持续性的高血糖，进而通过蛋白质非酶糖基化、 多元醇通路等途径损伤眼表组织结构，并引起眼表炎性反应，从而导致“泪膜不稳定”和“眼表泪液渗透压升高”，最终形成干眼。 该文现对T2DM 干眼的角膜、结膜、睑板腺、泪腺等眼表结构的改变及其机制进行综述。

1 T2DM 干眼的眼表改变

1.1 角膜改变

1.1.1 角膜上皮损害 大量研究发现： 高血糖会导致角膜上皮普遍存在持续性缺损及角膜上皮再生能力下降。 吴燕妮等[4]认为高血糖可以促进活性氧（ROS）的产生，ROS 损害表皮生长因子受体 （EGFR）-磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信号通路，导致细胞凋亡增加。Jiang, QW 等[5]通过比较正常及糖尿病条件下角膜上皮细胞的愈合能力， 认为糖尿病可以通过增加ROS和损伤Akt 信号来抑制小鼠和人类角膜上皮细胞的迁移和紧密连接， 且用抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸（NAC）治疗可显著降低糖尿病角膜上皮细胞的ROS 产生，促使伤口愈合。

同时，MMPs 亦可能参与损伤角膜上皮， 作为降解细胞外基质最重要的酶系统，它参与机体炎症、伤口愈合、组织重建等一系列病理生理过程。 古丽努尔[6]等发现干眼患者血清中MMP-2 水平异常升高，它可以降解角膜上皮基底膜成分，促使角膜上皮损伤。有研究发现[7]：在DM 患者角膜内的MMPs 的mRNA 表达增强。 为此，也不能排除MMPs 与糖尿病角膜上皮损伤存在关联。但是，MMPs 异常只能说明眼表存在炎症反应， 但不能明确区别干眼与其他眼表疾病， 故MMPs 与糖尿病干眼的关系仍需进一步深入研究。

此外，DM 患者角膜上皮病变或与蛋白质非酶糖基化通路相关，糖基化终产物（AGEs）在基底膜（角膜上皮层组成部分）的细胞外基质上沉积，造成胶原以及基质变性，增加上皮与基底膜间的间隙，弱化角膜上皮的附着，且限制了它们的膨胀与迁移，从而减缓角膜上皮的修复[8]。 角膜上皮的完整性受损，愈合延迟，导致泪膜覆盖不均，泪膜稳定性降低。

1.1.2 角膜神经病变 值得一提的是，T2DM 患者角膜知觉减退较正常人明显。 在角膜共聚焦显微镜（CCM）下可发现其角膜神经感觉层厚度及神经纤维的形态发生变化。 Gao Y 等[9]发现T2DM 患者角膜上皮细胞密度降低及角膜神经纤维变细、减少，角膜敏感性变钝。 并且，这种变化与糖尿病的病程长短情况密切相关，尤其在增殖性糖尿病性视网膜病变（PDR）的患者中更为明显。 即DM 病程越长，DR 病情越严重，则角膜知觉减退越明显。 Ishibashi F 等[10]通过 CCM 观察到 T2DM 患者角膜神经纤维密度 （CNFD）、 角膜神经纤维长度（CNFL）、角膜神经分支密度（CNBD）均明显下降，且在糖尿病性周围神经病变的患者中，CNFD 及CNFL 进一步轻微降低。 而CNF 受损，可导致角膜敏感性减退，瞬目运动减少，从而促使眼表在缺乏泪膜保护的情况下，使角膜长期暴露在空气中，进而造成角膜上皮缺损。

同时，T2DM 患者角膜神经病变与其病程及并发症明显相关， 所以一些病程长或伴有并发症的糖尿病干眼患者的眼表刺激症状反而不明显， 但其荧光素钠染色情况较为严重， 这在一定程度上也不利于临床对糖尿病性干眼患者做出及时而明确的诊断。 因而，在对糖尿病性干眼进行积极防治的过程中， 如何更好的完善诊断标准，而更加有效的避免漏诊、误诊，同样也具有深入的研究价值。

1.2 结膜改变

1.2.1 结膜上皮损害 结膜上皮中的杯状细胞分泌黏蛋白层， 具有改善眼球表面亲水性， 从而稳定泪膜的作用。T2DM 患者结膜上皮损害主要表现在结膜上皮鳞状细胞化生，杯状细胞密度下降，导致黏蛋白分泌减少。Zhang C 等[11]通过印迹细胞学检查比较结膜活检组织，发现糖尿病干眼组的结膜鳞状化生程度明显高于非糖尿病干眼组及无干眼糖尿病组。曾忠玲等[12]同样发现糖尿病患者的结膜杯状细胞计数（73.74±59.41)个/mm2显著少于非糖尿病患者（120.84±60.51）个/mm2，其结膜鳞状化生程度也高于正常对照组。 刘芳[13]还认为：T2DM患者的结膜损伤甚至早于角膜损伤。

1.2.2 结膜微循环障碍 结膜微循环障碍表现在结膜微血流速度减慢， 毛细血管基底膜增厚， 微血管形态扭曲、畸形，甚至闭塞，或形成微血管瘤。研究发现[14]T2DM患者结膜出现异常微血流、微血管管径粗细不均、甚至毛细血管丢失等改变。 To WJ 等[15]同样发现结膜微血管病变出现在DR 之前， 并提出结膜微血管病变作为DR早期预测及发展监测的可实用性。 结膜微循环障碍造成角膜缘或穹隆部结膜血供不足，损伤角结膜上皮；结膜囊内血管病变，高血糖的环境，加之细菌、内毒素的作用，使得眼表炎症发生几率大大增加，均间接导致了干眼的发生。

1.2.3 结膜松弛 糖尿病性结膜松弛症的发生亦可能是受到高血糖的影响。 高血糖可以激活细胞中无活性的醛糖还原酶 （AR）， 有活性的AR 增加了NADPH 的消耗，使还原性谷胱甘肽生成减少，组织的抗氧化能力下降，氧自由基清除率减低[16]，对结膜组织造成损伤。另一方面，实验研究还发现[17]，糖尿病兔球结膜组织中MMP-1、MMP-3、MMP-9 有较高的阳性表达， 作为 MMPs 的家族成员，它可破坏细胞的组织学屏障，引起结膜上皮的弹力纤维减少，结膜组织胶原变硬，脆性增加，弹性下降，导致了结膜松弛。 而松弛的球结膜影响了泪河形成，遮盖了泪小点，引起泪液动力学改变，及异物感、疼痛、溢泪、干涩等一系列眼部症状。

1.3 睑板腺结构和功能改变

睑板腺分泌泪膜的脂质层， 其具有维持泪膜稳定的功能。 睑板腺功能障碍影响了睑板腺排脂，造成泪膜脂质层异常，导致了蒸发过强型干眼。 而现阶段也存在多项研究[18-19]均充分显示：T2DM 患者出现睑板腺功能障碍的概率要高于非糖尿病患者。杨馨[20]通过睑板腺检查器发现糖尿病患者的睑板腺分泌能力远低于对照组，其睑板腺缺失也更为明显，二者变化皆与糖尿病病程显著相关，即病程越长，睑板腺分泌能力越差，睑板腺缺失率更高。 于涛[7]在激光共聚焦显微镜下观察到T2DM 患者的睑板腺腺体出现扭曲、缩短和缺失，腺泡变形扩张，脂质堆积在睑板腺开口及其中。 更有研究认为高血糖还诱发了睑缘炎症， 间接造成睑板腺开口阻塞，导致脂质分泌减少[21]。

1.4 泪液改变

1.4.1 泪液量的减少 ①基础泪液分泌减少； 持续性的高血糖环境，对眼表组织结构造成的各种不利影响，包括促使泪腺的结构与功能发生改变， 造成泪液基础分泌减少。 高糖通过蛋白质非酶糖基化途径使泪腺组织中的AGEs 及其受体含量增加，AGEs 结合其受体可以诱导炎症因子如白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等产生，并促使氧自由基增加，大量的氧自由基破坏泪腺细胞膜稳定性， 激活细胞凋亡信号转导通路， 诱导泪腺细胞凋亡， 从而减少基础泪液分泌量。②反射泪液分泌减少，有研究表明：T2DM 会引起角膜神经病变[9-10]，导致角膜知觉减退，瞬目运动频率减低，引起反射性泪液分泌减少，泪液蒸发加快，眼表清除率下降， 从而导致代谢产物及细菌等微生物聚积在角结膜，诱导炎症的发生。

1.4.2 泪液质的改变 ①泪液炎症反应，目前，已有多项研究发现： 糖尿病患者泪液中的细胞因子较常人明显增加，Li B 等[22]通过对泪液蛋白光谱计数分析，认为糖尿病增加了凋亡相关蛋白（如膜联蛋白A1）、免疫和炎症相关蛋白（如中性粒细胞弹性蛋白酶2 和簇集蛋白）及糖代谢相关蛋白（如载脂蛋白A-II）的表达。Rehman K[23]同样发现 IL-1β，IL-6，IL-8，TNF-α，TNF-β 等炎性因子在胰岛素抵抗人群的血浆或泪液中表达增高。 而这些因子也已被证实与干眼的发生密切相关[24-25]。 王茜[26]也从光镜下观察到糖尿病小鼠的泪腺组织出现明显的变性纤维化或炎性损伤， 这些泪液炎症加重了糖尿病患者眼表功能的紊乱，进一步促进干眼的发生。 ②泪液渗透压升高， 泪液渗透压是干眼发病机制中的中心环节。 泪液渗透压的升高通常是继发于眼表结构的改变，其影响因素包括泪膜稳定性、泪膜脂质层特性、瞬目频率、眼表炎症等。 瞬目运动减少，泪膜长时间暴露在空气中， 蒸发加快以及糖尿病导致的结膜松弛影响了泪液排出，这些因素都可导致泪液渗透压升高。 此外，泪液渗透压与炎症是一对恶性循环， 高糖促使眼表炎症反应明显增加，导致泪液高渗，而泪液高渗状态会使角膜上皮丝裂原活化蛋白激酶表达上调， 诱发炎性反应和细胞凋亡，二者互为因果。Najafi L 等人[27]通过检测了243 例DM 患者后发现：存在有27.7%的患者泪液渗透压均显示升高。杨柳等[28]测得糖尿病患者的泪液渗透压为(313.25±6.93)mOsm/L，远高于正常泪液渗透压。

2 小结

2 型糖尿病患者可因机体内持续性的高血糖，不仅可以并发各种眼底病变， 同时也可并发各种眼表病变，从而对患者的生活质量及健康状况造成各种不利影响。

然而，目前对于糖尿病性干眼的发病机制、疾病演变过程中的认识，依旧处于较为肤浅的层次。 糖尿病性干眼的治疗也仅局限于改善患者的眼表不适，如眼干、眼痛、眼痒、异物感等，多滴用人工泪液，治标不治本。若想从根本上治疗糖尿病性干眼， 即如何通过有效途径清除眼表糖基化终产物， 而减少各类炎症因子的产生？ 以及如何改善组织细胞对糖的有效利用，避免糖基化终产物的形成？ 这都需要日后通过动物实验或临床试验，进行深入研究。

因此，对于糖尿病性干眼方面的研究，仍然存在巨大的研究空间和价值。 进一步积极开展这方面的研究，也对提高患者的生活质量，保护眼表健康，预测DR 的病情演变发展[15]等具有较大意义。