单胺氧化酶B抑制剂治疗帕金森病步态障碍的研究

付珊珊，梁战华

帕金森病(PD)是一种常见的CNS退行性疾病，主要见于中老年人，我国65岁以上的患病率为1.7%[1]。临床表现包括运动迟缓、静止性震颤、肌强直、姿势步态障碍等运动症状，和嗅觉减退、焦虑抑郁、睡眠障碍及认知功能障碍等非运动症状。其中步态障碍常见于PD中晚期，严重影响患者生活质量，给患者带来极大困扰，也是PD患者跌倒的主要原因，且治疗效果不如其他症状，因而成为研究的热点。有相关文献证实单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂对于步态障碍具有较好的疗效，本文就MAO-B抑制剂治疗PD步态障碍进行综述。

1 PD步态障碍

1.1 PD步态障碍的临床表现 PD的步态障碍可分为两个阶段。早期的步态障碍并无明显特异性，主要表现为摆臂幅度下降、步幅及步速减小、行走节律改变等。中晚期步态障碍进一步加重，表现为特征性的冻结步态(FOG)和慌张步态，严重影响患者生活质量，加剧患者跌倒及致残的相关风险。FOG是最常见的步态障碍，与疾病严重程度相关，约80%的患者在疾病中晚期会出现FOG[2]，也有报道[3]称Hohen-Yahr(H-Y)分期Ⅰ期FOG的发生率为10%，H-Y Ⅳ期的发生率为90%，其临床特征为突然、短暂地发生在步态起始、行走时转弯或通过狭窄空间时，患者自述有双脚黏住地面的感觉。根据对多巴胺能治疗的反应性，分为多巴反应型FOG、多巴诱导型FOG和多巴抵抗型FOG[4]。慌张步态表现为不自主躯干前倾，步伐细小快速，最具典型性。上述两种步态既可单独出现，又可同时表现于同一患者。

1.2 PD步态障碍的机制 目前关于步态障碍的发生机制尚不明确，国内有综述[5]提到与多巴胺能通路受损及胆碱能通路受损相关。PD患者多巴胺能神经元变性，导致纹状体内多巴胺浓度降低，进而引起基底节中枢整合能力下降，从而表现为早期的步态异常。随着疾病的进展，胆碱能通路逐渐受损，出现中晚期的步态障碍表现，并且在治疗过程中对多巴胺能药物反应不佳。此外，高级功能损害及情绪因素等也与步态障碍的发生相关：Zhou等[6]研究发现认知功能损害可能与FOG相关，Gilat等[7]在其研究中提供了FOG与焦虑相联系的证据。

1.3 PD步态障碍的治疗

1.3.1 药物治疗 多巴胺能药物的替代治疗是首选方案，其中左旋多巴、多巴胺受体激动剂及MAO-B抑制剂是最主要的治疗方法。当步态障碍加重时，可优先增加左旋多巴的剂量，但随着药物剂量增加或者疾病进展，绝大多数患者可能出现运动并发症，严重影响患者的生活质量[8]，此时可考虑加用MAO-B抑制剂[9]，对于PD步态障碍具有较好的控制效果，尤其可减少FOG的发生风险，致异动症等运动并发症几率小，绝大多数患者耐受，安全性良好。

1.3.2 非药物治疗 包括手术治疗及运动康复治疗。Barbe等[10]通过研究发现脑深部电刺激能改善患者的步态障碍，尤其是FOG。de Lima-Pardini等[11]通过生物力学评估研究发现脊髓刺激在一定程度上改善PD患者的FOG。运动康复治疗包括八段锦、太极拳或机器辅助训练等。

2 MAO-B抑制剂

单胺氧化酶是一种复合酶，位于线粒体外膜上，目前分为两种同工型：MAO-A及MAO-B，其存在部位及催化的底物不同。MAO-A主要存在于胎盘、肠道和肝脏，代谢5-羟色胺和去甲肾上腺素，对儿茶酚胺类具有特异性；MAO-B主要存在于脑、肝和血小板中，代谢苯乙胺、甲基组胺和色胺[12]。MAO-A抑制剂可能对某些精神疾病如抑郁症有治疗作用[13]。MAO-B抑制剂可增加内源性和外源性多巴胺的活性，从而提高脑内多巴胺的浓度，因此用于PD的早期单药治疗或当出现运动波动时作为左旋多巴的辅助治疗。且由于MAO-B能催化1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶转化为1-甲基-4-苯基吡啶离子，此物质是一种神经毒素，能诱发PD，故MAO-B抑制剂可能具有神经保护作用[14]。目前MAO-B抑制剂共分为三代，分别为司来吉兰、雷沙吉兰和沙芬酰胺，国内临床常用司来吉兰和雷沙吉兰。MAO-B抑制剂对PD步态障碍具有较好的疗效，且耐受性及安全性均较高。

2.1 司来吉兰与PD步态障碍 司来吉兰作为第一代选择性MAO-B抑制剂在临床应用多年，多数临床实验证明其能有效改善PD患者的症状且是安全的，在步态障碍的治疗中为A2级推荐[9]。

Giladi等[15]使用DATATOP研究[16]中收集的数据研究司来吉兰对FOG的有效性。FOG评分是通过统一PD评定量表(UPDRS)和日常生活能力评定量表中的日常生活活动相关部分的总和而得，以FOG评分≥1分表明患者出现FOG。结果显示，司来吉兰能降低FOG的风险。DATATOP扩展研究[17]是在DATATOP研究的基础上将最终需要左旋多巴治疗的患者随机分为两组，分别继续接受司来吉兰或安慰剂治疗，平均随访4.4年，发现持续应用司来吉兰的患者发生FOG的比例小于安慰剂组。

Iijima等[18]利用可穿戴设备-便携式步态节律图、UPDRS-Ⅲ及FOG问卷(FOG-Q)对14例服用司来吉兰或增加司来吉兰剂量的PD患者的步态情况进行评估。结果显示，添加司来吉兰或增加司来吉兰剂量后，患者的UPDRS-Ⅲ及FOG-Q评分均显著改善。步态节律图相关参数分析显示，治疗前有8例患者的每24 h活动量降至0.41 m/s2，有10例患者平均步态加速度在1.94 m/s2以下，治疗后有5例患者(62.5%)每24 h活动量较前增加，4例患者(40.0%)平均步态加速度较前增加，12例患者步态波动较前减少。提示无论是通过量表还是可穿戴设备均表明司来吉兰对步态障碍具有一定程度的改善作用。

司来吉兰除了上述提到的通过增加脑内多巴胺的含量来改善FOG以外，还可能是通过维持大脑皮质等相关区域的血流达到治疗的目的。Imamura等[19]利用123I-IMP-SPECT的三维立体定向表面投影分析来检查FOG严重程度与局部脑血流量之间的关系，以及PD患者对左旋多巴-司来吉兰联合治疗的反应。通过应用SPECT发现，FOG阳性组较FOG阴性组，双侧额极皮质(BA10)、双侧额眶叶皮质(BA11)和前扣带回背侧(BA32)脑血流显著减少。FOG阳性的患者分为左旋多巴治疗组及左旋多巴联合司来吉兰治疗组，随访1年后发现联合治疗组FOG改善情况较左旋多巴组明显，且上述三个区域脑血流显著增加，表明司来吉兰对于FOG具有治疗作用。该研究还对FOG阴性的患者进行相同分组，发现未使用司来吉兰的患者中有2例出现FOG，而使用司来吉兰组未出现，表明其可能对FOG具有预防作用。

国内关于司来吉兰治疗FOG的疗效也进行过小样本的临床研究。曲艳等[20]将52例FOG患者随机分为两组，对照组为左旋多巴组，观察组为左旋多巴联合司来吉兰组，开展为期4周的治疗，进行FOG-Q、UPDRS-Ⅲ及焦虑抑郁量表的评估。结果表明司来吉兰联合用药时对PD患者的运动症状、FOG及焦虑抑郁状态均具有改善的作用。韦君丽等[21]通过开放式自身前后对照研究，入组48例FOG患者，采用FOG-Q、UPDRS-Ⅲ等量表于患者服用司来吉兰前、服用司来吉兰4周及12周后进行评估。与服药前相比，服药后4周及12周的FOG-Q评分均下降且差异具有统计学意义。在步态障碍的发病机制中提到其可能与焦虑、抑郁等相关，而PD患者在服用司来吉兰后焦虑、抑郁等具有改善，因此司来吉兰对FOG的改善也可能与其改善了焦虑抑郁状态相关，但需要进一步验证。

2.2 雷沙吉兰与PD步态障碍 雷沙吉兰是第二代选择性MAO-B抑制剂，大量研究表明，雷沙吉兰无论是单药治疗还是作为联合用药，均对PD的运动症状或运动并发症具有较好的疗效。ADAGIO研究[22]是一项双盲、延迟启动的评估雷沙吉兰作为单药治疗PD疗效的临床试验，在此研究中，共分为2个研究阶段，持续72周，每个阶段持续36周。第一个阶段，将所有受试者分为雷沙吉兰1 mg/d、2 mg/d和安慰剂组。第二个阶段，早期接受雷沙吉兰的患者继续目前治疗方案，而安慰剂组开始接受雷沙吉兰1 mg/d、2 mg/d，通过UPDRS-Ⅲ来评估各组之间症状的相对变化。ADAGIO事后分析[23]将UPDRS总分进行拆分，分为震颤，运动迟缓，僵硬和姿势不稳-步态障碍(PIGD)四个组[24]，评估雷沙吉兰对每个症状有无改善和改善程度，结果显示在第36周时，PIGD的总分与安慰剂相比下降0.18分，且具有统计学意义，表明与安慰剂相比，雷沙吉兰在一定程度上改善PD患者的步态障碍。

LARGO研究[25]主要是研究雷沙吉兰作为左旋多巴的添加治疗时的疗效性及安全性，进行雷沙吉兰与安慰剂对照时，同时也进行了与恩他卡朋的对比。该研究将每日关期时间作为主要研究指标，UPDRS量表及日常生活能力评定量表作为次要研究指标，最终研究结果显示雷沙吉兰和恩他卡朋与安慰剂相比均使每日关期时间较基线下降。通过对UPDRS的各个部分进行分析显示雷沙吉兰显著改善PIGD评分与FOG评分，但是恩他卡朋组和安慰剂组并未得出相应结论，进一步证实雷沙吉兰对步态障碍的有效性。在LARGO和PRESTO的事后研究分析[26]中也同样证实了上述观点，虽然应用雷沙吉兰是否能通过改善PIGD评分进一步降低跌倒风险是未知的，但是任何能降低跌倒风险的治疗措施都被视为具有临床价值。

Cibulcik等[27]选择42例FOG的患者，在原有治疗方案的基础上添加雷沙吉兰，分别于基线、治疗后的1、2、3个月进行FOG-Q、UPDRS及PD患者生活质量问卷的评估，结果观察到FOG-Q评分在应用雷沙吉兰1个月后即有显著改善，且这种改善效果在治疗后的2个月和3个月均存在，治疗3个月后FOG-Q评分较治疗前下降2.7分，UPDRS-Ⅲ评分下降4.4分，同时该研究还发现FOG-Q评分的改善和运动评分改善具有中等程度的相关性，表明多巴胺能刺激改善有助于FOG的改善。AZIMUT研究[28]是一项为期3个月的开放性观察研究，45例患者在原有抗PD稳定治疗的基础上添加雷沙吉兰，服药3个月后FOG严重程度下降15%。Rahimi等[29]进行为期3个月的雷沙吉兰对FOG的疗效的研究，纳入18例难治性FOG患者，应用FOG-Q及步态任务对FOG进行评估，同时分析能预测雷沙吉兰对FOG是否具有改善作用的相关因素，结果显示，服用雷沙吉兰前后总体步态相关评分差异无统计学意义，可能是对雷沙吉兰治疗的异质性所致，基线时较低的FOG-Q评分、焦虑评分、较高的左旋多巴等效剂量及金刚烷胺剂量、较低的普拉克索剂量、UPDRS-Ⅲ中的较低的步态评分及较高的双下肢肌强直和站立评分是FOG治疗反应性的预测因素。

通过以上雷沙吉兰和PD步态障碍的研究，证明了雷沙吉兰对PD步态障碍确有改善作用，无论是单药治疗或是作为其他抗PD的联合用药，尤其是对FOG。对于其他类型的步态障碍目前的临床研究可能还不尽完善，需要进一步的临床试验来证实，但是对PIGD评分还是具有积极作用，且上述研究过程中，服用雷沙吉兰并未出现明显的不良反应，说明其也是安全和耐受性良好的，为临床治疗PD步态障碍提供了新的选择。

2.3 沙芬酰胺与PD步态障碍 沙芬酰胺是第三代MAO-B抑制剂，其对MAO-B具有更高的选择性。对PD运动症状具有较好的疗效，但是目前关于沙芬酰胺在步态方面的作用研究较少。

Study016[30]及SETTLE试验[31]均是评估沙芬酰胺作为稳定剂量的左旋多巴和其他抗PD药物的添加治疗的有效性及安全性。上述两项试验[32]的事后分析显示，100 mg的沙芬酰胺较基线降低UPDRS-Ⅲ评分5.15分，与安慰剂相比差异有统计学意义，并且降低了其中的姿势稳定及步态相关评分。尽管在姿势稳定评分中，沙芬酰胺与安慰剂相比差异无统计学意义，但是能在一定程度表明，沙芬酰胺对于步态障碍具有改善作用。

3 总结与展望

目前PD的发病率较前增加，且有年轻化趋势，尚无治愈办法，而PD步态障碍更为患者带来极大困扰，影响生活质量，由此而带来的跌倒风险则更是可能危及安全，为临床医生带来极大挑战。通过上述总结可以看出MAO-B抑制剂对于PD步态障碍确有改善作用，其中司来吉兰在临床中应用时间长，安全性良好，且价格易于接受，在以往的治疗中成为临床医生的主要选择之一。雷沙吉兰对MAO-B的抑制作用长，与多巴胺能神经系统的生理状态类似，每日1次口服雷沙吉兰即能改善PD患者的症状，减少服药次数，使得患者依从性更好，为临床治疗提供了新的选择。沙芬酰胺作为第三代MAO-B抑制剂，其选择性更高，安全性良好，虽然目前在临床应用较少，但也有着广阔的前景。