肾上腺皮质癌诊治专家共识

(中国医师协会泌尿外科分会)

肾上腺皮质癌(adrenocortical carcinoma，ACC)是一种罕见的高度侵袭性的恶性内分泌肿瘤。其估计发病率为0.7×106～2.0×106例/年，1～4岁和40～50岁发病多见，女性患病率较高[1-2]。ACC可能为有功能的(指具有激素分泌功能)，引起库欣综合征和/或男性化；也可能为无功能的，表现为上腹部肿块或者仅偶然发现。该病预后差，5年总生存率仅15%～44%[3-4]。肿瘤分期是ACC的关键预后因素，Ⅰ期患者的预期5年生存率为80%，而Ⅳ期患者的5年生存率为13%[5]。约2/3的局部疾病患者复发，需要全身化疗为主的综合治疗[6]。

ACC兼具恶性肿瘤与内分泌肿瘤的特点，要关注其侵袭性的生物学行为，还要明确其激素分泌特点；定位与定性的影像学及同位素检查，涉及到多个系统的鉴别诊断；手术治疗与非手术治疗还存在许多争议的方面；其随访不仅要完善内分泌检查，而且要定期复查相关激素、肝肾功能和影像学检查(图1)。

图1 推荐的ACC诊治流程

1 发病机制

ACC患者中最常见的是胰岛素样生长因子2(IGF2)过度表达和Wnt/β-连环蛋白通路持续激活。IGF2过表达与11p15上的表观遗传印迹发生修饰后的等位基因复制有关[7]。β-连环蛋白的激活与ACC患者的总体生存率下降有关。类固醇因子(SF1)能够促进肾上腺皮质细胞增殖，与ACC患者的不良预后相关。儿童ACC患者中大约有50%～80%发生tp53肿瘤抑癌基因胚系突变(R337H)，在巴西南部患病率高达0.27%。Li-Fraumeni综合征的患者最终容易进展成为各种恶性病变，发生tp53突变的肾上腺肿瘤和侵袭性表型相关[8]。有3.2%的ACC患者错配修复基因(mismatch repair，MMR)发生种系突变，可导致Lynch综合征。bub1和pink1基因联合检测有助于对ACC进行亚组分型及预后分析[9]。其他可能的通路有Notch信号通路及肾上腺皮质microRNA谱发生修饰，血清高浓度的miR4835p可能预后不良[10]。此外，CpG岛甲基化可能会引起抑癌基因表达受抑制，转录基因组的数据聚类分析可以鉴别出不同预后的患者[9]。大多数散发病例病因不明。

2 临床表现及诊断

ACC患者累及肾上腺皮质的球状带、束状带和网状带，肿瘤较大也会挤压肾上腺髓质受累，其主要临床表现为肥胖(91.4%)、库欣综合征体貌(87.1%)、疲乏(81.7%)、女性月经异常(84.3%)、下腹部及大腿根部皮肤紫纹(69.9%)、骨质疏松(57%)。部分ACC患者起病急骤，有腹部包块，伴发热、性激素过量分泌、女性眉毛浓黑、月经不规律或消失、性器官改变等，有典型的皮质醇增多症表现，如满月脸、水牛背、向心性肥胖、毳毛增多、痤疮、宽大紫纹和皮肤易青肿等。疑似ACC的患者都应进行仔细评估，包括病史、临床症状和肾上腺皮质激素自主过量的体征。详细的激素检查，包括血清皮质醇、促肾上腺皮质激素(adreno-cortico-tropic-hormone，ACTH)、尿游离皮质醇(urinary free cortisol，UFC)、17-羟孕酮、脱氢表雄酮、睾酮、雌二醇的测定及大小剂量地塞米松抑制试验。此外，必须排除嗜铬细胞瘤，有无典型的头晕、心悸、冷汗等临床症状、血尿儿茶酚胺水平和间碘苄胍(metaiodoenzylguanidine，MIBG)显像。另外要进行基因检测，确定有无Lynch综合征、Li-Fraumeni综合征及Beck-W综合征等。其他基因如tp53、sf1、igf2、dl7、bub1和pink1，微卫星灶不稳定(microsatellite instability，MSI)、错配基因修复(DNA mismatch repair，MMR)对诊断和治疗也会带来帮助。

影像学检查评估方面，>4 cm的不规则边缘或内部异质的功能性肿瘤应考虑ACC，如怀疑淋巴结或肝转移需行增强电子计算机断层扫描(computed tomography，CT)评估。平扫CT把10 Hu作为区分良性和恶性肾上腺肿瘤的界限，增强的CT在15 min时洗脱值大于60%，肿瘤良性可能性大， 核磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)比CT扫描更清楚地显示局部侵犯和下腔静脉受累情况。无论是CT还是MRI扫描，使用肾上腺区薄扫确定大小、异质性、脂质含量(MRI检查)、对比度清除(CT检查)和边缘特性。当原发肿瘤大于4 cm并且怀疑有癌症时评估转移性疾病和局部入侵时，推荐胸腹盆CT或MRI。联合内分泌功能检查，断层CT可使大多数ACC患者得到正确的诊断。ACC患者的肾上腺肿瘤体积多>11 cm，而大多数腺瘤患者肿瘤体积<5 cm。肾上腺肿瘤检出率呈上升趋势，因此当肾上腺肿瘤直径在3～10 cm时，需慎重诊断。MRI成像技术可以达到同样的准确性，超声检查在伴有肝转移方面有一定的作用。ACC患者都具有高水平的18-氟脱氧葡萄糖摄取，用美托咪酯作为示踪剂进行正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography-computed tomography，PET-CT)检查，美托咪酯可以与肾上腺皮质上的CYP11B酶特异性结合，CYP11B酶是催化皮质醇合成通路过程中的最后一步，这种方法特异性很高。ACC患者需行胸部CT明确有无肺转移，而脑部和骨扫描仅在出现相应的可疑症状时进行。建议不要在疑似患者中行肾上腺活检，除非患者为转移性疾病无法进行手术，需要病理诊断以进行下一步的肿瘤治疗[10]。

ACC主要与嗜铬细胞瘤、肾上腺转移瘤、淋巴瘤及肾上腺区间叶组织来源肿瘤(畸胎瘤、平滑肌瘤、骨肉瘤、淋巴管囊肿等)进行鉴别诊断。较大肿瘤且不适合手术者，需穿刺活检明确病理诊断，行药物治疗或其他非手术治疗。

专家共识推荐：ACC的相关激素应尽量在同一家医疗机构进行检测，同时行影像学检查和核素扫描检查，方便观察并发症及预后情况，减少人为肿瘤的误诊和漏诊。为降低放射暴露，随访可使用MRI检查。

3 病理与分级、分期

病理诊断要明确病理组织是来源于肾上腺组织，是否表达SF1；另外要鉴别肿瘤的良恶性。目前韦斯(WEISS)评分仍然是用于鉴别肾上腺肿瘤良恶性最好的方法。WEISS评分针对肾上腺皮质良、恶肿瘤的9项组织学鉴别标准：核异型大小；核分裂指数≥5/50 HPF；不典型核分裂；透明细胞占全部细胞≤25%；肿瘤细胞呈弥漫性分布；肿瘤坏死；静脉侵犯；窦状样结构浸润；包膜浸润。该系统将9个组织学标准各赋值1分，分数大于3分则为恶性。其中核分裂数目、病理性核分裂象、血管或包膜侵犯以及坏死等是典型的病理组织学恶性指标。而核增殖指数ki-67是重要的预后指标，可以指导治疗。

美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer，AJCC)肾上腺皮质癌TNM分期系统(2017年第8版)见表1。TX原发肿瘤不能评估；T1肿瘤证据≤最大尺寸5 cm，无肾上腺外侵犯；T2肿瘤>5 cm，无肾上腺外侵犯；T3肿瘤，有局部侵犯但未侵犯邻近器官；T4肿瘤，任何大小的肿瘤侵犯邻近器官(肾、膈、胰腺、脾脏或肝脏)或大血管(肾静脉或腔静脉)。NX区域淋巴结无法评估；N0无区域淋巴结转移；N1区域淋巴结转移。M0无远处转移；M1远处转移。G指组织学分级：LG低分级(≤每50 HPF有20个有丝分裂)；HG高等级(>20个有丝分裂/50 HPF)；TP53或CTNNB突变。

表1 肾上腺皮质癌的临床分期[11]

推荐使用ENSAT的肿瘤分期,1期：肿瘤体积≤5 cm；2期：肿瘤体积>5 cm；3期：肿瘤向周围组织浸润，发生区域淋巴结转移，或者腔静脉/肾静脉有瘤栓形成；4期：指肿瘤发生远隔部位转移。这种分期能够区分不同患者的预后，各个分期5年独立生存期分别为81%、61%、50%和13%[11]。一些分子标志物如基质金属蛋白酶2、葡萄糖转运子1(glucose transporter，GLUT1)、SF1、BUB1和PINK1可能在将来对于分期会有帮助。

4 手术治疗

完全外科切除是治愈ACC的方法之一[12]。对于潜在可切除的Ⅰ～Ⅲ期肿瘤，根据ENSAT分期标准，将完整外科切除作为初始治疗。T1期肿瘤，可考虑腹腔镜手术切除；T2期及以上建议开放手术。

手术指征：①临床分期Ⅰ～Ⅲ期肿瘤；②Ⅳ期肿瘤：原发灶和转移灶能完全切除者；姑息减瘤，目的在于缓解皮质醇高分泌，并有利于其他治疗发挥作用，但预后差，生存期多<12个月；③术后复发、转移：再次手术切除，可延长生存期[13]。

大多数患者有皮质醇增多症，会出现一定程度的下丘脑-垂体-肾上腺(hypo-thalamus-pituitary-adrenal，HPA)轴抑制，需要给予糖皮质激素，以防止术后出现肾上腺皮质功能减退。当肿瘤已侵犯邻近器官时，往往需要扩大手术，整块切除受累的器官，如肾、肝、脾、胰腺、胃和结肠。血管内侵犯或癌栓不是手术的禁忌证[13]。ACC经常通过淋巴引流途径扩散，所以应切除可疑的淋巴结。一项来自德国283例的研究显示，在肾上腺皮质癌根治性切除术中行常规淋巴结清扫术，ACC患者的生存有获益[12]。与未接受淋巴结清扫术者相比，接受淋巴结清扫术患者的肿瘤复发和疾病相关死亡风险显著下降(HR=0.54，95%CI：0.29～0.99)。如果肿瘤不能完全切除，仍提倡将最大程度减瘤作为提高生存率的一种方法[12-13]。但治疗决策必须个体化，要充分考虑潜在的肿瘤生物学行为、进展速度及其组织学分级[5]。对于晚期的功能性肿瘤，减瘤术可能有助于控制激素分泌过多带来的并发症，并提高治疗的效果。高级别、不可切除患者的预后差，生存时间常只有3～9个月，采用内科姑息治疗可延长生存时间，局部晚期肿瘤患者可能获益于以顺铂为基础的新辅助化疗[13]，但该治疗未被作为一种标准方案。目前对于ACC是否行腹腔镜切除存在争议，开腹手术治疗仍然是T2期及以上的标准治疗方案。一些回顾性研究显示，采用腹腔镜手术处理T2期及以上ACC后，术野暴露受限，气腹播散和松解粘连时破损，复发更频繁且更早，无病生存期也更短[9,13-14]。

专家共识推荐：ACC根治术手术时间长、术后并发症发生率高、再次住院率高，术中操作和术后管理不当可引起出血、播散、下腔静脉、胰腺及肠管损伤、淋巴管瘘以及肾上腺皮质功能不全等，这不仅会延迟伤口愈合，严重影响患者的预后，延长住院时间，还会加重患者个人和社会负担。因此，遵循严格的手术适应证、规范的手术操作、不断改进和提高的手术技巧、加强围手术期管理和患者的沟通、增强患者信心和治疗的依从性，才能在各个方面提高手术安全性，并因此减少围手术期并发症的发生。

5 药物治疗

使用米托坦辅助治疗依据肿瘤分期、切除的完整程度及增殖率这3个主要的预后因素[9,12]。建议对那些复发风险高的患者使用米托坦辅助治疗：组织学上高级别病变(ki-67>10%，超过20个核分裂象/50 HPF)、术中有肿瘤播散或破裂者、以及低级别但有血管或包膜侵犯的体积较大肿瘤[15]。

5.1 治疗获益米托坦辅助治疗可改善Ⅱ～Ⅳ期ACC术后患者的结局。一项包含177例患者的回顾性研究中，米托坦组和对照组(不服药组)相比无复发生存期更长(42个月vs.10个月)、ACC病死率也较低(25%vs.55%)、中位总生存期更长(110个月vs.52个月)[15]。米托坦治疗的耐受性较好，3级胃肠道事件占15%～20%，如恶心、呕吐、血清γ-谷氨酰转肽酶升高和3级神经系统事件(意识模糊、共济失调、眩晕)，但这些不良反应见于高剂量米托坦治疗的患者；在接受较低剂量治疗的患者中少见。对于组织学证实完全(R0)切除的Ⅰ、Ⅱ期肿瘤患者，以下情况可密切观察，定期随诊：Ⅰ期或Ⅱ期肿瘤、组织学证实完全(R0)切除，ki-67指数≤10%，肿瘤大小<5 cm并且没有血管或肿瘤包膜侵犯的镜下证据[15-16]。对高危ACC患者持续给予5年的米托坦辅助治疗。对于低危ACC患者，治疗至少2年，中位治疗持续时间为29个月[17-18]。尽管相对低剂量的米托坦(1～3 g/d)辅助治疗有获益，但目前的治疗方案还是基于血清米托坦水平，需每4～8周测定血浆米托坦水平来进行治疗监测。手术后尽快开始辅助治疗(术后3个月内)。米托坦的起始剂量为0.5 g，2次/d。如果可以耐受，则在4～12周期间增加到6 g/d，同时每2～3周监测1次米托坦血药水平，维持在14～20 μg/mL的目标水平，可在获得治疗反应的同时最大程度减轻毒性。米托坦血清水平高于14 μg/mL 时患者的生存时间也显著增加(中位生存期24个月vs.18个月，死亡的HR=0.52，95%CI：0.28～0.97)[19]。药物代谢酶的遗传多态性或可预测个体对米托坦辅助治疗的反应。当不能监测血清米托坦水平时，对于高危疾病患者，建议提高米托坦用药剂量(最高可达5～6 g/d)，并且根据患者的耐受性进行调整。有些体弱、消瘦、厌食的患者可能无法耐受超过2 g/d的剂量。状态良好的患者可采用从大剂量快速增加的方案给予米托坦(2周内从4 g/d快速增加至治疗剂量)[18-19]。该方案有可能缩短米托坦血药浓度达到治疗水平的时间，但需要更密切的随访、临床监测和米托坦水平监测，并且副作用发生率可能更高。在治疗期间，米托坦辅助治疗的疗效要定期评估：监测疾病是否复发的影像学检查应包括胸腹盆腔CT或MRI，起初每3个月1次，持续2年；然后每4～6个月1次，持续5年。虽然氟-脱氧葡萄糖-正电子发射计算机断层扫描(F-deoxyglucose positron emission tomograph，FDG-PET)用于治疗后监测的作用尚不明确，但在检测局部复发方面比CT更敏感，而CT在识别肺或腹膜的小转移灶方面更敏感[19-20]。对于更晚期疾病，优选PET/CT扫描评估化疗效果，能在CT之前预测治疗反应[21]。

5.2 相关生化检测及不良反应对于激素分泌型ACC已完全切除的患者，每3个月1次激素过多复发的监测，持续2年；根据初始肿瘤分泌的类固醇激素种类，通过检测以下类固醇肿瘤标志物来进行该监测：皮质醇(在早晨应用氢化可的松之前检测)、硫酸脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone sulfate，DHEAS)、雄烯二酮、睾酮、雌二醇或盐皮质激素等。目前24 h UFC排泄仍然是反映皮质醇的最好指标[21]。

当剂量超过4 g/d时，米托坦最常见的不良反应为乏力、恶心、呕吐、厌食，也可出现皮疹、腹泻、嗜睡、镇静、意识模糊、头晕、共济失调、男性乳房发育、关节痛、白细胞减少、出血时间延长、血尿以及儿童的可逆性生长停滞[22-23]。其他不良反应包括高胆固醇血症、谷氨酰胺转肽酶和碱性磷酸酶浓度升高、低尿酸血症和肝毒性，但氨基转移酶或胆红素的显著升高不常见。如果需要应用他汀类药物来治疗血脂异常，应考虑与米托坦药物相互作用较少的普伐他汀和瑞舒伐他汀。对于恶心，应使用甲氧氯普胺或5-HT3受体拮抗剂(如昂丹司琼)进行治疗；使用易善复、双环醇等保护肝脏；法莫替丁、奥美拉唑等减少胃肠黏膜影响；弥可保、复合维生素B等改善神经系统损害。使用米托坦通常会引起正常肾上腺的萎缩和/或类固醇生成抑制，从而导致皮质醇缺乏。糖皮质激素替代治疗是必要的。球状带对米托坦的肾上腺抑制作用的抵抗性更强，故可能在治疗几个月后才发生醛固酮缺乏。无论是用作辅助治疗或治疗晚期疾病，对于接受米托坦治疗的患者，均应密切监测血液中钠、钾、肌酐、ACTH以及24 h UFC水平，避免出现肾上腺皮质功能减退和急性高钾血症。由于不能预测患者出现低皮质醇血症的时间，在米托坦治疗启动时即开始给予糖皮质激素替代治疗。对于所有正在使用米托坦的患者，给予氢化可的松替代治疗(30～50 mg/d，分2～3次给药)。接受米托坦治疗的患者应佩戴医疗警示腕带，且应接受在应激状态下增加氢化可的松剂量的指导。对于存在残余ACC及持续性高皮质醇血症的患者，延缓糖皮质激素替代治疗。米托坦可诱导肝细胞色素P450酶，从而使皮质醇、地塞米松和氟氢可的松的代谢率增加[24-26]。发生肾上腺皮质功能减退未充分治疗可加重米托坦诱导的副作用，并降低患者对该药的耐受性。短期尝试使用更高剂量的糖皮质激素可能减轻一些由皮质醇替代治疗不充分引起的不良反应，从而允许继续使用同样剂量的米托坦。

测定血清米托坦水平和24 h UFC，评估其副作用可指导米托坦和氢化可的松用药。如果糖皮质激素治疗不能减轻其不良反应，就需暂时停用米托坦，然后以较低的剂量重新使用。测定毛发中的皮质醇水平可能最终对评估ACC的长期氢化可的松替代治疗有帮助[26-27]。米托坦也可最终导致醛固酮缺乏。与糖皮质激素替代治疗不同，如果没有减低的证据，不要一开始就应用盐皮质激素替代治疗。建议在每次就诊时监测血压，每3个月监测血清钾，每6个月监测血浆肾素。如果患者出现体位性低血压、低钠血症或高钾血症，并且血浆肾素活性升高，应怀疑盐皮质激素缺乏。米托坦具有直接抑制促甲状腺激素分泌的作用[28-29]。由于接受米托坦治疗的患者经常出现乏力，应定期监测甲状腺功能。

5.3 联合治疗早期复发高风险的患者，ki-67高(>20%)或有广泛的血管侵犯/腔静脉癌栓的患者，可以考虑联合以顺铂为基础的辅助化疗和米托坦治疗[4]。高危患者在手术切除后不久即开始接受依托泊苷(一次165 mg/m2)和顺铂(一次90 mg/m2)治疗，每3～4周为1个周期，持续至少6个周期，患者在29～109个月后有所缓解。多变量分析结果显示，年龄、肿瘤大小、静脉癌栓、ki-67均与总生存期显著相关；其中，ki-67是最重要的预后因素。ki-67<10%、10%～19%以及>20%的患者的中位无复发生存期分别为53、32、9个月；相应的中位总生存期分别为181、114、42个月[28-29]。对ACC未完全切除、肿瘤分期为Ⅲ期或手术时有肿瘤溢出的所有患者，以及所有高级别ACC(>20个核分裂象/50 HPF)患者加用术后放疗(radiation therapy，RT)。辅助放疗的获益仅限于改善局部控制，可在术后(最好在12周内)尽快开始放疗，肝脏转移者介入治疗效果良好[29]。

专家共识推荐：ACC的药物治疗涉及到化疗药米托坦和外源性糖皮质激素，涉及肝脏损伤、胃肠道反应、甲状腺功能减退、构音障碍等不良反应的预防，同时还涉及顺铂为基础的EDP化疗、免疫抑制剂等，因此需要多学科讨论，制定方案，并监测血药浓度，规律复查肾上腺皮质激素变化、血常规、肝肾脂全及肿瘤相关标记物。

5.4 其他治疗方法对于局限性、可切除的同时伴肝转移灶或伴肺转移灶的罕见病例，也可考虑手术切除[30-34]。如果手术能消除大部分肿瘤负荷，或者能减轻其他方法难以控制的严重皮质醇增多症，亦可能适合切除局部复发病灶；然而，术后的恢复可能会比较慢，导致全身性治疗延迟[5]。因此，该方案只用于存在无法控制的有症状激素过多的特定患者，或者器官侵犯或压迫导致紧迫危险的特定患者。与未接受切除的患者相比，接受手术的患者长期生存率更高：局部复发病灶完全切除与不完全切除患者的5年生存率分别为57%和0[34]。

对新辅助化疗的反应可能有助于确定能否从手术干预中获益。对于不能切除且引起局部症状的局部肿瘤，以及有症状的远处转移灶(如骨转移灶[35])，进行放疗有缓解症状的获益。立体定向放射外科治疗可能对体能状态良好且转移灶局限于脑、肺或肝的患者有益。对不能手术切除的原发性肿瘤，特别是直径小于5 cm的肿瘤，经皮射频消融术(radio frequency ablation,RFA)可提供短期局部控制，其对生存的长期影响尚不清楚。RFA也被用于治疗肝脏小转移灶[36]。

美替拉酮治疗ACC患者皮质醇增多症，可在3～7 d内使皮质醇血液浓度恢复正常。如果美替拉酮未能使皮质醇浓度恢复正常，可以将其与酮康唑和米托坦联合使用。治疗选择受到各个国家可用药物的影响。对于ACC患者，建议美替拉酮的初始剂量为250 mg/次，4次/d，并可逐渐增加到最多6 g/d。如果单用美替拉酮疗效不佳或不能耐受，则加用酮康唑，初始剂量为200 mg/次，3次/d，按需每日增加剂量，直至400 mg/d，3次/d。更高的剂量通常不会更有效。初始时通过频繁测定24 h UFC水平可以在数日内评估其治疗效果。为了充分控制病情，可能需要将这2种药物与米托坦三药联用。在病情严重且不受控制的情况下，加用米非司酮可能是有益的，这是一种糖皮质激素受体拮抗剂[22]。对于有皮质醇增多症且正在接受美替拉酮治疗的患者，由于盐皮质激素去氧皮质酮的生成增多，可出现盐潴留和高血压。在这种情况下，我们常规使用盐皮质激素受体抑制剂(螺内酯或依普利酮)或阿米洛利，必要时加用利尿剂和其他降压药物。当联合使用保钾利尿剂和钾补充剂时，必须密切监测血清钾水平，因为在皮质醇增多症得到控制或者肾功能受损时，可出现急性高钾血症。充分控制糖尿病和高血压也很重要。尽管在有雄激素过多的良性肾上腺疾病女性患者中，有经常使用螺内酯来控制雄激素效应者，但是对于血清雄激素水平非常高的ACC患者，螺内酯往往无效。 对于可分泌雌激素的罕见ACC，可以采用任一种抗雌激素疗法(例如他莫昔芬)进行治疗。

6 预 后

决定ACC预后最重要的临床因素为疾病分期和切除的完全程度[28,35]。法国一项纳入253例患者的研究，Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期(转移性)患者的5年总体生存率分别为66%、58%、24%和0。不管肿瘤分期如何，不完全切除均与较差的预后相关(中位生存期一般不到1年)[5-6]。一项来自美国国家癌症数据库的报道阐述了切缘状态对预后的影响，即切缘无肿瘤累及、切缘有镜下累及、肉眼可见切缘累及的ACC患者5年总体生存率分别为46%、21%、10%。除了分期和切除的完全程度，病理学/形态学因素也影响ACC的生物学行为。ACC的组织学表现可从轻度异型性到由畸形巨细胞组成的高度间变性肿瘤。目前广泛应用的WEISS多因素评分系统基于9项组织病理学特征(核分级、核分裂率、不典型核分裂、透明细胞组成、弥漫性结构、肿瘤坏死、静脉结构、窦结构或肿瘤包膜侵犯)，只符合2项或以下标准的肿瘤通常被认为是良性的，这些标准作为预后因素得到了证实[28]。一项纳入124例ACC患者的研究中，疾病进展的重要预测因素包括：就诊时已有远处转移，血管、肿瘤包膜或邻近器官肿瘤侵犯，存在肿瘤坏死、较高的核分裂率、不典型核分裂。一项纳入92例恶性ACC患者的研究探讨了联合运用肿瘤分期和核分裂率来评估预后的效果，识别出了3个风险组：低风险组(分期Ⅰ/Ⅱ期且核分裂率≤9/50 HPF)、中风险组(分期Ⅰ/Ⅱ期且核分裂率>9/50 HPF，或分期Ⅲ/Ⅳ期且核分裂率≤9/50 HPF)、高风险组(分期Ⅲ/Ⅳ期且核分裂率>9/50 HPF)，3组患者的平均无病生存期(分别为62个月、17个月和12个月)和总生存期(研究期间未达到、66个月和26个月)差异有统计学意义。诊断时年龄较大、ki-67评分>20%以及皮质醇分泌过多都被认为是复发的高危因素[15]。一些研究提出tp53突变、β-连环蛋白突变、ERCC1、IGF2、SF1、葡萄糖转运蛋白GLUT1以及低SGK1(血清/糖皮质激素调节激酶-1)基因表达是预后不良预测指标的潜在价值[11,27]。

7 随访计划

术后肾上腺癌复发比较常见，即使进行了肾上腺癌根治性全切+淋巴组织清扫术也可能复发，及时明确复发时间可以影响后续治疗方案。因此，我们推荐每3个月进行1次影像学检查(胸部CT和腹部的CT或者MRI)，同时联合检测血清皮质醇水平。经过最初的2年随访后，可以逐渐延长影像学检查的随访间期。不过，仍然建议如果要获取随访患者无病生存的证据，术后至少要随访10年。对于那些病情比较严重的患者，制定个体化方案，根据治疗方案不同确定影像学的随访时间。

编写专家组(按单位拼音首字母排序)

李汉忠 北京协和医院

纪志刚 北京协和医院

张 波 北京协和医院

张玉石 北京协和医院

卢 琳 北京协和医院

邓建华 北京协和医院

刘 鑫 北京协和医院

何志嵩 北京大学第一医院

张 争 北京大学第一医院

蒋绍博 山东大学齐鲁医院

孙福康 上海交通大学医学院附属瑞金医院

朱育春 四川大学华西医院

孟 哲 武汉大学中南医院

宋文斌 西安交通大学第一附属医院