法洛四联症产前心脏超声评估现状

张冰瑶 武育蓉

上海交通大学医学院附属新华医院小儿心血管科（上海 200092）

法洛四联症（tetralogy of Fallot，TOF）是新生儿期最常见的青紫型先天性心脏病，约占先天性心脏病的7%～10%，在活产新生儿中的发生率约1/3600[1-2]。以往进行产前心脏畸形超声筛查时，扫查的切面多为单纯的四腔心切面，导致产前较多TOF胎儿未被测出，胎儿中的患病率远低于婴儿[3]，产前诊断率低至22%[4]。随着产前检查意识及技术的提升，扫查重点已增加为至少包括左心室流出道、右心室流出道及三血管（气管）切面在内的多个切面，TOF的产前检出率也随之明显升高[4]。得益于心脏外科的迅速发展，TOF患儿术后25年生存率可达到94.5%[5]，40年生存率达到72%[6]，但仍有部分患儿由于术后出现严重并发症而预后欠佳。TOF患儿的远期预后与是否接受跨瓣的手术方式密切相关[7]，心脏畸形严重程度直接决定了手术方式的选择，通过产前心脏评估可以为将来手术的地点、时机、方式及效果提供初步参考，便于胎儿父母在胎儿出生前做好充分的计划与准备，因此TOF产前心脏评估具有重要意义。超声具有无辐射、检查快速、操作便捷等优势，是TOF产前心脏评估的首选方式。然而，不同孕期心脏超声评估所提供的信息精准程度不同。孕早期胎儿的心腔及大血管处于分化发育的初级阶段，评估结果的准确性较低；孕中期胎儿心脏发育较为成熟，心脏形态及血流异常的表现更加明显，此时对疾病严重程度的评估结果较为准确；孕晚期胎儿阶段的心脏发育已基本完成，产前评估的结果与产后结果的相关性更大。目前TOF产前心脏超声评估的时间主要集中在孕中晚期。本文就TOF产前心脏超声评估的现状总结如下。

1 TOF的孕中期心脏超声评估

目前可用于孕中期心脏超声评估的指标主要有以下几种。

1.1 肺动脉瓣与主动脉瓣比值

在胚胎发育时，圆锥动脉干分隔发育形成肺动脉、主动脉、肺动脉瓣（pulmonary valve，PV）与主动脉瓣（aortic valve，AoV），因此右心室流出道和左心室流出道的发育密切相关。TOF 胎儿的PV 发育不良和AoV的增宽骑跨伴发而行，PV与AoV比值（PV/AoV）可以显示出PV与AoV的相对发育程度。

1995年有研究指出，产前肺动脉与主动脉比值与TOF胎儿出生后疾病严重程度成负相关，重度TOF胎儿的肺动脉与主动脉比值明显小于轻度TOF胎儿[8]。之后的研究表明，除肺动脉与主动脉以外，PV及AoV也可提示TOF 胎儿的心脏发育情况。文献报道，PV/AoV 与TOF 胎儿生后是否需要早期通过介入或手术方式增加肺血流量有关，生后30天内需要干预的新生儿与出生30天后接受干预者相比，产前PV/AoV值更小[9]。另有研究显示，PV/AoV<0.6预测新生儿期干预的灵敏度为69%，特异度为71%[10]。回顾分析47例平均胎龄22周的TOF胎儿显示，生后接受前列腺素干预的患儿产前PV/AoV值更小[11]。

PV/AoV 值除了与生后早期是否需要干预相关外，还与TOF 胎儿生后接受的手术方式相关。研究显示，生后接受跨瓣手术患儿产前PV/AoV 值（0.57±0.12）明显小于保瓣手术患儿（0.65±0.1），胎儿期PV/AoV值与生后行跨瓣手术的可能性呈负相关，PV/AoV值<0.65的胎儿在出生后更可能接受跨瓣的手术方式[11]。

PV/AoV 值方便、直观地显示出PV 的发育程度，不仅可以提示TOF 胎儿的心脏发育情况，评估PV 狭窄的严重程度，而且可以初步判断胎儿在出生早期是否需要接受药物、介入或手术干预，同时还能初步预测胎儿出生后可能接受的手术方式，提供与远期预后相关的评估信息。PV/AoV 值可提供丰富的产前评估内容，是TOF产前心脏超声评估的首选指标。

1.2 肺动脉瓣Z值（pulmonary valve Z-score，PVZ）

2005 年研究者提出将应用于评估儿童心脏结构的Z值用于评估胎儿的心脏结构。在测量来自加拿大及英国的130例孕15～39周正常胎儿的心脏超声指标后，建立了依据胎儿孕周、双顶径或股骨长度计算Z值的方程，从而开启了胎儿心脏结构的定量评估[12]。之后通过2 735例孕17～41周美国胎儿的心脏超声指标，推导出更加简便的Z值计算方法[13]。

对于TOF 胎儿来说，PV 的生长发育情况决定了疾病的严重程度，因此计算PVZ对TOF的产前评估具有重要意义。根据孕18～28 周测量的PVZ 将TOF 胎儿分为2组比较后发现，PVZ<-3.5的胎儿在出生后更容易出现青紫，术前血氧饱和度更低，生后1 个月内接受手术干预的可能性更大[14]。与PV/AoV值相似，产前PVZ 值也可以初步预测TOF 胎儿的生后手术方式，PVZ<-3.5的胎儿生后接受跨瓣手术方式的可能性更大。PVZ<-3.5 的胎儿生后PV 增长速度明显小于PVZ>-3.5 者，提示胎儿期的PVZ 还可以为生后的PV 生长潜力提供参考。但目前尚无统一的评估胎儿期PV 发育情况并预测生后手术方式的Z 值，有待进一步研究确定。

产前Z 值的计算可依据孕周、股骨长度或双顶径，其中根据孕周计算最方便易行。由于生后的Z 值是根据体表面积计算得出，所以使用孕周计算产前Z 值并预测生后Z 值时会存在一定误差。研究发现，根据体表面积计算的PVZ 明显大于根据孕周计算的PVZ[15]。但无论选择哪一种方式计算Z值，在生后30天内需要手术的新生儿中，孕晚期的PVZ 明显更小，意味着PVZ 的确是产前心脏评估的有力依据。由于孕晚期胎儿躯体生长加快，而PV 仍呈线性增长，所以根据体表面积计算的PVZ会高估出生后的Z值，而根据孕周计算的PVZ 则会低估出生后的Z 值，这种对生后Z 值的低估可能会导致在产前咨询时夸大生后需要行跨瓣手术或早期手术的可能性，因此在行产前评估时可同时计算两种Z 值，综合判断后给出建议。

1.3 肺动脉瓣下狭窄（subpulmonary stenosis，SPS）

TOF 的结构特点之一就是PV 狭窄，因此TOF 右室流出道的评估大部分都关注于PV，然而PV不一定是右室流出道的最窄处，于是研究者提出通过测量SPS来评估右室流出道的梗阻情况[16]。为了量化SPS，提出一个新的指数SPS/DAO，即最小漏斗部内径与横隔水平降主动脉（descending aorta，DAO）内径的比值。分析23例平均孕周（21.8±1.9）周的胎儿，产前PVZ与生后PVZ的相关性很低，若使用方程PVZ=-3.68+（0.91×产前PVZ）-（4.44×SPS/DAO）-3.19（产前PVZ×SPS/DAO）预测生后PVZ，则相关性非常高（r=0.82，P<0.001）。该公式可利用孕中期数据预测生后PVZ，PVZ越小则出生早期需干预及行跨瓣手术的可能性越大。SPS/DAO<0.5 提示生后1 个月内可能需要手术修复（灵敏度100%，特异度56%），SPS/DAO<0.47 提示生后可能需要行跨瓣手术（灵敏度100%，特异度75%）。SPS/DAO可以更精确地评估右室流出道梗阻情况，但由于研究样本量较小，有待于进一步研究证实PVZ预测公式的应用效果。

1.4 心轴角度（cardiac axis，CAx）

CAx 是四腔切面中过室间隔的线与胎儿胸腔中线的夹角，正常为45°±20°。异常的CAx与多种先天性心脏病相关，尤其是圆锥动脉干畸形[17]。回顾分析60 例孕20～27 周TOF 胎儿的CAx，发现45%的胎儿出现异常CAx（均>65°）；进一步分析发现异常CAx胎儿更易合并PV 闭锁和右位主动脉弓，出生后的死亡率也更高[18]。TOF胎儿异常CAx的出现提示其心脏畸形程度可能更重，预后可能较差。CAx测量简单，产前评估时可作为辅助评估的指标之一。

2 TOF的孕晚期心脏超声评估

孕晚期胎儿的心脏发育已基本成熟，此时产前评估的准确性最高，可帮助判断胎儿出生的时机，决定胎儿出生的地点、方式以及生后可能需要的监护条件及干预措施，提供最准确的产前建议。

2.1 肺动脉瓣收缩期峰值速度（pulmonary valve peak systolic velocity，PVPSV）

有研究者提出PVPSV 可以预测TOF 胎儿生后可能接受的手术方式。回顾分析23 例TOF 胎儿不同孕周的产前评估数据，结果显示，孕19～22 周的PVPSV，在生后3个月内需要手术干预的胎儿中明显更大，在不同手术胎儿间尚未表现出差异；孕34～38周的PVPSV在早期干预组及跨瓣手术组皆明显更大；ROC分析显示PVPSV≥144.5 cm/s提示生后需行跨瓣手术的灵敏度及特异度都可达到100%，PVPSV的灵敏度及特异度皆表现良好[19]。然而在其他队列研究中，PVPSV未表现出明显的统计学差异，且PVPSV的测量值因测量角度的不同而差异较大[16,20]。其评估意义有待更大的样本量的研究进一步确定。

2.2 动脉导管（ductus arteriosus，DA）的形态及血流方向

DA 是胎儿赖以生存的血流通道，正常胎儿期血流方向为肺动脉至主动脉，即右向左分流，当血流动力学出现异常时，其形态和血流方向可发生改变，在生后早期需要干预的TOF 胎儿中出现逆向DA 血流方向的比例明显更高[19]。一项关于孕晚期TOF 胎儿的研究报道显示，右室流出道梗阻（right ventricular outflow tract obstruction，RVOTO）程度不同时，DA超声表现不同[21]。轻度RVOTO时，DA的形态及血流方向皆正常；中度RVOTO时，DA与降主动脉的连接仍为正常的钝角，血流方向通常为右向左，但DA 的形态明显偏小，频谱多普勒可以观察到DA 收缩期时间变短，收缩期峰值速度在正常范围，舒张期峰值速度变高，生后心脏超声显示DA 很小或已经闭合；重度RVOTO时，DA与降主动脉的连接呈锐角，DA形态狭窄、迂曲，DA内可见逆向血流，多普勒速度波形以较高的收缩期峰值速度和几乎无舒张期血流为特征，生后心脏超声显示患儿肺循环依赖于DA，生后1个月内所有患儿都接受改良Blalock-Taussig分流术。值得注意的是，中度RVOTO胎儿中有2例生后出现严重缺氧，且前列腺素效果欠佳，需行改良Blalock-Taussig分流，提示中度RVOTO胎儿出生时DA可能已经关闭，可出现严重缺氧，需要更为积极的产前及产后准备。

DA 形态及血流方向的改变具有时间依赖性，孕早、中期可能尚未表现异常，随着病情发展孕晚期可出现逆向血流，因此DA 的评估应贯穿于整个产前心脏评估，动态观察DA 的情况可帮助判断TOF胎儿生后的血流动力学状态并提前准备必要的处理措施。

2.3 Tei指数（Tei index，TI）

TOF 胎儿若合并PV 缺如，可加重右心室的容量负荷，造成右心室功能下降。TI可用于评估TOF胎儿的心功能。其计算公式：TI=（ICT+IRT）/ET，其中ICT（心室等容收缩时间）、IRT（等容舒张时间）和ET（心室射血时间）均是心动周期中的时相。TI不受孕龄、心室几何形态的影响，是较为理想的评价TOF胎儿心脏功能的敏感指标[22-23]。分析8例31.1±2孕周TOF合并PV 缺如胎儿发现，未存活胎儿与存活胎儿相比右心室TI显著增大，提示右心TI越大，其预后可能越差，但由于纳入研究对象较少，且皆为TOF 合并PV 缺如的胎儿，对于单纯TOF 胎儿TI 有无差异尚无相关研究[24]，因此TI 作为TOF 产前超声评估指标的价值有待于进一步验证。

综上，TOF胎儿的心脏发育程度不仅与胎儿分娩后所需要的监护条件及干预方式有关，还会影响后续手术方式的选择。目前TOF的根治术主要分为两种方式，一种为保留PV的保瓣手术，另一种为跨肺动脉瓣环修补的跨瓣手术。其中跨瓣环修补术由于无法保留肺动脉瓣，术后容易出现PV反流，导致右心室容量负荷加重、右心室扩张、心律失常等，远期预后不如保瓣手术[7,25-26]。因此通过测量产前心脏超声指标预测生后手术方式是产前心脏评估的重要目的。

随着超声技术的发展，越来越多的超声指标被用于TOF 的产前评估[20,27]，然而可帮助预测生后手术方式的指标较少。目前TOF 胎儿孕中期的PV/AoV、PVZ、SPS/DAO 及孕晚期的PVPSV 可为将来可能接受的手术方式提供初步参考，可作为TOF产前心脏超声评估的关键指标。孕中期的CAx 及孕晚期的DA、TI可辅助评估TOF胎儿的血流动力学和心脏功能。不同指标可提供不同的产前评估角度，各个指标结合可提高评估的准确性，提供综合性的产前建议。然而目前尚无多中心、大样本量的研究进一步验证这些指标的准确性及效能，缺乏统一的产前心脏超声评估指标及其截断值。另外TOF产前心脏超声评估的时间点主要集中在孕中期及孕晚期，探索更早期的评估指标，为胎儿父母争取更充裕的思考时间，仍是亟待产前心脏超声评估医师解决的问题。