早产儿宫外生长受限研究进展

孟涵燕综述 吴明远审校

浙江大学医学院附属妇产科医院新生儿科（浙江杭州 310006）

宫外生长受限（extrauterine growth retardation，EUGR）是早产儿中常见且严重的临床问题。相比于足月儿，早产儿组织器官发育不成熟，易合并各种早产相关疾病，常存在营养供应不足或摄入障碍等问题，易发生EUGR[1-2]。EUGR不但影响患儿近期生长发育和疾病转归，还会对机体及各器官功能产生长期乃至终生的影响[3]。临床研究表明，EUGR 主要由早产儿生后早期蛋白质和能量供应不足所致，如何提供足量的营养促进早产儿适度生长，既保证良好的体格和神经系统发育，又避免过快生长，降低远期代谢性综合征发病风险，仍然面临重大挑战。

1 早产儿宫外生长评估及理想生长模式

临床上有多种方法评估早产儿的宫外生长，如计算生长速度、绘制生长曲线等，其中最常用的是计算生长速度，但计算方法缺乏统一标准。2013 年Fenton等[4]对1 543 项研究进行系统评价，其中373 项计算早产儿的生长速度（计算体质量、头围、身长的增长速度分别占95%、51%和48%）。计算体质量增长速度最常见的方法是计算g·kg-1·d-1（占40%），其次是g/d（占32%），另有29%计算体质量相对于宫内或宫外生长曲线的Z 评分变化。但有研究指出，早产儿体质量增加并不能作为营养状况良好的最佳衡量指标，因其忽略了身体本身的组成以及细胞、组织和器官的发育和功能[5]。

用于评估早产儿生长速度的生长曲线种类繁多，如Fenton 生长曲线、个性化胎儿生长标准、Intergrowth-21st生长曲线、2015中国新生儿协作网新生儿生长曲线等，但是无论哪种生长曲线，均为基于基础人群的参考值而非生长标准。由于不同生长曲线制定所采用的基础人群不同，同一百分位代表的意义也不尽一致，缺乏可比性。不同国家或地区的新生儿生长曲线标准存在差异，这种差异是由于人种不同所致还是研究本身的误差所致尚不清楚，不同国家或地区应采用各自标准还是统一标准仍存在争议。

早产儿理想的生长模式是可以充分发挥其生长潜力，包括体格（如体质量、身长、头围等）匀称生长、血液及生化指标正常、近远期功能发育良好等[6]。美国儿科学会（American Academy of Pediatrics，AAP）指出，早产儿的目标生长速度应该接近于同胎龄健康胎儿在宫内的生长速度，并达到相似的身体成分和功能状态[7]。然而，目前没有足够可靠的数据来准确计算胎儿在整个妊娠期的生长速度，宫内胎儿的身体成分和功能状态也难以得到准确的评估，且早产儿受到父母遗传基因、宫内外环境变化（如营养供给方式、生理性体质量下降等）的影响，能否将群体的宫内生长模式作为每个早产儿个体的理想生长目标尚有待研究。

2 EUGR的定义

严格而言，自出生之日起，排除生理性体质量下降因素后的体质量百分位数的异常降低都应考虑一定程度的EUGR。不同研究对EUGR 的定义不统一，主要体现在评价时间、评价项目以及评价标准的不同。评价时间通常选择出院时，但也有研究选择生后28天、校正胎龄36周、校正胎龄40周或出院后3天[8]。评价项目主要为体质量，但头围和身长通常也被纳入考虑范围。评价标准多采用生长参数低于同胎龄同性别胎儿正常生长曲线的第10百分位（P10），若低于P3则为严重生长受限[9]。由于目前有多种生长曲线标准，采用不同的标准也会影响EUGR的诊断[10]。近年来越来越多的研究推荐采用Z评分来评价早产儿宫外生长状况，其意义和百分位数法相似，通常将Z评分<-1.28定义为小于胎龄或EUGR[11-12]。这种方法的优点是更有助于动态观察，也方便不同样本间的分析比较。

上述EUGR 的定义简单、统计方便，但由于早产儿出生时生长参数分布范围大，武断地采用某一时点的生长参数百分位数

3 EUGR的高危因素

大量研究表明，出生胎龄小、出生体质量低、宫内生长受限、住院时间长、喂养不耐受、感染、早产相关并发症等均是导致EUGR的高危因素，而其中低胎龄和低体质量是最重要的影响因素[13]。出生体质量越低、胎龄越小的早产儿，其发育越不成熟，营养储备越不足，且常因合并早产相关疾病而限制营养摄入，易出现代谢负平衡状态[9]。有研究测定64 例胎龄<32周早产儿在生后第1、7、14、28天时的24小时尿液尿素氮水平并计算其氮平衡状态，发现所有早产儿在住院期间均处于负氮平衡状态，而EUGR患儿负氮平衡更为严重[5]。

宫内生长受限已被证实是EUGR 的独立危险因素。小于胎龄儿在出生时即存在生长受限，出生后还会经历生理性体质量下降过程，若同时合并营养摄入不足，无疑将加剧EUGR的程度。另外，若按g/(kg·d)计算体质量增长速度，体质量越小者增速要求越高，对于小于胎龄儿，即使体质量增长速度达到公认的推荐要求，仍有可能发生或者加剧EUGR[14]。

胆汁淤积症也是引起EUGR的重要原因。在早产儿中，胆汁淤积最常见的原因是早产合并感染、长时间禁食及肠外营养使用。胆汁淤积一方面影响肝细胞代谢，使各种生长因子合成分泌减少，影响生长发育；另一方面也可直接影响营养物质的消化吸收和代谢，造成EUGR[15]。EUGR 患儿消化功能减弱，静脉营养使用时间延长，反过来又可能加重胆汁淤积，形成恶性循环。再者，与胆汁淤积发生发展相关的感染和损伤会大大增加早产儿的耗能，可能增加其发生呼吸暂停、代谢性酸中毒等的风险，从而影响生长发育[8]。

引起EUGR的高危因素多种多样，这更要求每一位新生儿科医师具体问题具体分析，根据每个患儿的目标营养需求，通过肠内和肠外营养的协调，不但满足其每日的营养需求，还要逐步补充累积的营养缺失，将EUGR的程度降到最小。

4 EUGR的不良后果

4.1 EUGR与心血管疾病

出生后早期是决定人体器官功能和长期代谢状态的关键发育时期，成年期心血管疾病可能起源于发育关键期的不良事件，如EUGR[16-17]。有EUGR 史的青春期前儿童的收缩压和舒张压均有升高，这说明EUGR与远期心血管疾病有高度相关性[18]。研究发现，EUGR 可能通过组蛋白修饰和DNA 甲基化等表观遗传机制调控各种生长关键因子、血管张力调节因子等的表达，进而导致器官结构和功能发生可持续的适应性变化，最终导致心血管疾病发生[19]，但其具体机制尚不十分清楚，需进一步研究来阐明。

4.2 追赶性生长与代谢性疾病

适当的追赶性生长有助于EUGR患儿回归正常生长轨迹，但过快的生长可能会造成脂肪堆积、胰岛素抵抗、2型糖尿病等远期代谢性疾病的发生[17]。早产儿出生后体质量增长过快可导致其青春期时身体成分及代谢指标异常，如更高的脂肪含量、更高的空腹胰岛素水平、更低的胰岛素敏感性等[20]。研究发现，追赶性生长可能与表观遗传修饰调控基因表达有关，DNA高甲基化通过增加胰岛素样生长因子-2（insulin-like growth factor-2，IGF-2）的表达来促进追赶性生长，并导致代谢环境的改变[9]。超重或肥胖儿童的IGF-2 DNA 甲基化程度明显高于正常体质量儿童，且EUGR早产儿DNA甲基化水平明显升高[21]。目前多数学者认为，防止EUGR将有效避免追赶性生长，从而防止相关代谢性疾病的发生。因此，正确认识追赶性生长的利弊，对指导不同生长类型新生儿的喂养策略具有重要意义。

4.3 EUGR与长期生长发育缺陷

发育关键时期的营养失衡和生长受限对早产儿长期发育有不利影响，可能减少骨质蓄积，增加未来发生骨质疏松的风险[22]。EUGR 患儿的骨密度和骨矿物质含量均低于非EUGR患儿[23]，EUGR可能是导致6 岁左右儿童身材矮小和瘦弱的重要因素[24]。因此，出生后适当的生长和营养管理对未来生长发育十分重要，通过加强早产儿生后早期营养管理以避免EUGR，或许可以在一定程度上增强骨矿物质聚集，对骨矿化产生最有益和持久的影响。

4.4 EUGR与肠道菌群失调

研究发现，EUGR和非EUGR患儿在肠道菌群分布和种类上存在明显差异，这表明肠道菌群和EUGR之间可能存在着某种联系，但尚不清楚这种微生物差异与EUGR之间的因果关系[25-26]。已有研究表明，新生儿初期肠道菌群失调可能会通过影响各种抗原的识别而影响免疫系统的发育，引起新生儿自身免疫性疾病和过敏性疾病[27]。然而，导致EUGR患儿肠道菌群变化的原因尚不清楚，对于肠道菌群组成与早产儿宫外生长之间的关系仍知之甚少，可能是由于不同喂养方式或住院期间使用抗生素所致，也可能是由于EUGR 患儿自身免疫功能低下或代谢功能降低所致。此外，EUGR 患儿住院时间较长，可能会受到重症监护病房的环境、早产儿营养管理及护理模式的影响，形成独特的新生儿重症监护病房菌群[28]。因此，更好地了解肠道菌群与EUGR之间的关系对改善早产儿健康具有重要意义。

综上，尽管目前早期积极营养在一定程度上降低了EUGR的发生率，但临床上仍存在很多关于EUGR的悬而未决的问题和争议，如EUGR的统一诊断标准、早产儿的理想生长模式、评估宫外生长的最佳方法以及支持早产儿宫外生长的最佳方式等。适度的追赶性生长可以有效改善早产儿生长发育，缓解EUGR程度。早期积极营养需要全面考虑胎龄、出生体质量、早产相关并发症、喂养耐受等的综合影响，既要满足正常生长和追赶性生长两方面的需求，又要避免过度喂养，以免造成过快的生长及远期代谢综合征的发生。因此，对EUGR更深入的研究有助于提高早产儿管理水平，进一步降低早产儿EUGR 的发生率，改善早产儿的远期预后。