单味中药及其提取物防治维持性血液透析微炎症状态的研究进展*

杨少宁 ，孙倩 ，李姗姗 ，周锦纹 ，于小勇

（1.陕西中医药大学第一临床医学院，咸阳 712046；2.陕西省中医医院肾病二科，西安 710003）

微炎症状态是指机体在非病原微生物、免疫复合物、补体等因素刺激下，以急性期蛋白激活和促炎细胞因子释放为主要表现的慢性炎症反应，主要与晚期糖基化终产物的累积、氧化应激反应、内毒素释放、透析膜的类型、透析技术和质量等多种因素相关。不同于全身或局部急性感染症状，微炎症状态的特点在于炎性因子呈持续性轻度增高，并具有相对隐匿的特征。其在维持性血液透析（MHD）患者中普遍存在。研究发现，大约有35%～65%的MHD患者存在微炎症状态[1]。微炎症状态是诱发心血管疾病的重要因素，而心血管疾病是慢性肾脏病患者发病率和病死率的主要原因[2]。据统计，在接受MHD的尿毒症患者中，约有一半死于心血管事件[3]。因此，降低MHD患者的微炎症状态至关重要。然而，目前尚无有效的抗微炎症药物，常规血液透析很难清除 C 反应蛋白（CRP）、白介素（IL）-1、IL-6和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等大分子炎症细胞因子，高通量血液透析和血液灌流可以部分清除，但价格昂贵，且并不能明显改善微炎症状态[1]。因此，寻找安全有效的治疗措施是当今肾脏病领域研究的热点之一。近期研究显示，一些中药及其提取物以其多成分、多靶点优势被应用于血液透析微炎症状态的治疗，并取得了一定的疗效，现作如下总结。

1 血液透析微炎症状态中医病因病机

微炎症状态当归属于中医“浊毒”“瘀血”等范畴，因正气不足，肾中脉络受损，加之浊毒潴留，为炎症因子的产生创造了基本条件，而炎症因子又是脏腑功能衰惫、邪实内聚而发为炎症状态的标志性病理产物。孙响波[4]认为微炎症状态的产生，实则是在脾肾亏虚前提下的痰瘀浊毒内阻。刘志华[5]通过临床观察发现本病病位主要在脾、肾、肝，病久可及心肺，本虚证以气阴两虚为多见，实证以湿热为多见，湿浊、血瘀、水气和风动等为本病病理产物。综上所述，微炎症状态属本虚标实、虚实夹杂之证，本虚以正气亏虚、脾肾衰败为主，标实为浊毒痰瘀潴留。故微炎症状的治疗当以健脾益肾、补气养阴，佐以通腑泄浊、活血化瘀、清热利湿为法。

2 单味中药

2.1 冬虫夏草 冬虫夏草为麦角菌科植物，是冬虫夏草菌寄生在蝙蝠蛾科昆虫的幼虫上的子座与幼虫尸体的结合体，包含氨基酸、多糖、核苷、甾醇、维生素等多种元素，具有补肾益肺、止血化痰之功效。现代研究发现冬虫夏草具有抗炎、抗氧化、抗纤维化、免疫调节等药理活性。

金水宝片是从冬虫夏草中提取的菌株，并经人工发酵培养而成的虫草菌粉，具有与天然冬虫夏草相同的活性成分。禚丽琴等[6]研究发现，金水宝片可能通过降低MHD患者促炎因子IL-6、IL-1、TNF-α水平，同时参与调控Th1、Th2细胞相关因子，减少巨噬细胞因子活化而改善微炎症；还可能通过促进体内氨基酸和蛋白质的利用，进而改善MHD患者的营养状况。易晔等[7]研究证实金水宝在改善糖尿病血液透析患者炎症和氧化应激反应等方面具有疗效，且无明显不良反应。

百令胶囊是采用冬虫夏草菌粉加工而成的中成药，研究发现其能够减轻细胞脂质过氧化损伤、抑制肾小球代偿性肥大、促进肾小管细胞增殖及修复等肾保护作用[8]。黄巧等[9]观察百令胶囊治疗后MHD患者微炎症指标超敏C反应蛋白（hs-CRP）、TNF-α、IL-6，以及营养状况指标白蛋白、前白蛋白和总胆固醇水平，结果发现百令胶囊治疗后炎症因子水平明显低于对照组，且前白蛋白水平高于对照组，提示百令胶囊可能通过降低体内微炎症因子水平并促进蛋白质的合成与代谢，改善MHD患者微炎症及营养不良的状态。陈天华等[10]研究显示百令胶囊可以增加MHD患者的超氧化物歧化酶（SOD），降低氧化指标丙二醛（MDA）和8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG），同时能减轻炎症，增强抗氧化的作用。

2.2 金蝉花 金蝉花是麦角菌科真菌大蝉草寄生于蝉若虫后形成的虫生真菌，是冬虫夏草的无性型同属，药用部位是子座及寄主昆虫的尸体（菌核）。现代药理研究显示，金蝉花与冬虫夏草化学成分相似，主要包括多糖、氨基酸、核苷、糖醇、麦角甾醇等化合物。王琼等[11]对金蝉花的药理活性进行综述发现，金蝉花具有改善肾功能、调节免疫、抗氧化等作用。其肾保护作用可能是通过下调转化生长因子-β1（TGF-β1）、重组人结缔组织生长因子（CTGF）蛋白及其信使RNA（mRNA）的表达，调控鞘脂代谢，阻断IL-2受体信号转导，从而抑制T细胞的繁殖等。孙欣等[12]通过动物实验表明金蝉花可能通过下调 TGF-β1、α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）和纤维粘连蛋白的表达，进而减少相关代谢因子的释放，延缓肾小管上皮细胞（HK-2）间质转分化，甚至可能逆转肾小球硬化与肾间质细胞纤维化。熊玮等[13]观察蝉花免煎颗粒对MHD患者炎性及氧化应激的影响，经口服蝉花免煎颗粒治疗12周后，治疗组IL-1、IL-6、TNF-α等炎症指标，MDA、髓过氧化物酶（MPO）、晚期氧化蛋白产物（AOPP）等氧化应激指标均较治疗前和对照组降低；同时，治疗组红细胞计数、血红蛋白、红细胞压积等贫血相关指标，白蛋白、前白蛋白、运铁蛋白等营养相关指标相较治疗前和对照组显著升高，差异具有统计学意义。

2.3 黄芪 黄芪是豆科植物蒙古黄芪或膜荚黄芪的干燥根，主要包含黄酮类、多糖类、皂苷类等活性成分，具有调节免疫、抗疲劳、改善代谢、抗病毒等药理作用。

多位学者[14-15]通过临床研究证实对MHD患者使用黄芪注射液进行干预治疗，能够有效控制血尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）及残存肾功能（RRF）水平。吴青等[16]研究黄芪注射液对血液透析过程中微炎症状态的疗效，结果显示在血液透析过程中滴注黄芪注射液后，患者透析前后CRP差值、IL-6差值均较未用药时明显减少（P＜0.05），TNF-α差值虽减少，但差异无统计学意义。杜美莲等[17]研究黄芪注射液对静脉补铁诱导的氧化应激的影响，结果发现，经10次黄芪注射液治疗后，血清血浆谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）和SOD均较对照组升高，MDA降低，认为黄芪注射液对血液透析患者静脉铁剂治疗后诱导的氧化应激状态有一定改善作用。

2.4 大黄 大黄为蓼科植物掌叶大黄、药用大黄或唐古特大黄的干燥根茎。《汤液本草》记载：“大黄，阴中之阴药，泄满，推陈致新，去陈垢而安五脏。”现代药理研究显示大黄含蒽醌衍生物、多糖、芪、单宁等化学成分，具有抑制残存肾单位高代谢状态、抑制血管紧张素转换酶、改善肾小球高滤过、减轻肾硬化、调节炎症反应等作用[18]。周娲等[19]观察大黄对MHD患者血清淀粉样蛋白和hs-CRP的影响，发现经开水冲服生大黄治疗2周后，上诉指标与对照组比较具有统计学差异。吴长秀等[20]研究发现大黄联合辛伐他汀使用可以更有效地控制MHD患者全身微炎症状态，表现为治疗后的白蛋白和高密度脂蛋白胆固醇明显升高，总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和CRP显著下降，组间差异有统计学意义。

2.5 丹参 丹参是唇形科草本植物丹参的干燥根或根茎，主要包含2大类化合物：一类是以丹参酮型二萜为主的二萜类脂溶性成分，另一类是以粉酸为主的水溶性成分。此外，还有含氮类化合物、内酯类化合物、黄酮、多糖和三萜等成分。现代研究发现其具有抗炎、抗氧化、舒张血管、调节代谢、神经保护等药理活性[21]。近年来丹参酮ⅡA磺酸钠、丹参注射液、丹参多酚酸盐、复方丹参片等与丹参相关的活性成分被用于MHD患者微炎症状态的治疗，并取得了一定疗效。

丹参酮ⅡA磺酸钠是从丹参中提取的二萜醌类化合物丹参酮ⅡA，经磺化而得出的一种水溶性物质，该化合物既能降低尿白蛋白排泄率（UAER），24 h-尿蛋白（24 h-UP），Scr和BUN，而且能调节脂质代谢[22]。实验研究还发现[23]，丹参酮ⅡA磺酸钠可激活核转录因子红系2相关因子2（Nrf2），上调血红素加氧酶-1（HO-1）的表达，减轻大鼠肾小管坏死、细胞凋亡、HK-2细胞的氧化应激。雷文晖等[24]研究发现，MHD患者在经过为期4周的丹参酮ⅡA磺酸钠注射液静脉滴注治疗后，其炎症指标血浆可溶性尿激酶纤维蛋白溶酶原激活物受体（su PAR）、IL-10、IL-6、CRP水平下降，明显低于对照组，并且在治疗过程中未发生明显不良反应。此外，周薇薇等[25]研究发现在血液透析过程中使用丹参注射液能够减轻补铁治疗诱导的MHD患者的微炎症状态。蒲超等[26]研究证实在血液透析时静脉输注丹参多酚酸盐连续治疗3个月后，能有效改善MHD患者的氧化应激相关指标（AOPP、MDA、SOD）。蒲超等[27]研究还发现，MHD患者连续口服复方丹参片3个月后，患者氧化应激及微炎症状态相关指标得到有效改善。

2.6 白芍总苷 白芍总苷是从白芍干燥根中提取的有效成分，主要包含芍药苷、羟基芍药苷等多种单萜苷类化合物，研究发现其具有免疫抑制、抗氧化、抗炎等药理活性，现被广泛应用于糖尿病肾病、IgA肾病等肾系疾病的治疗[28-29]。付会玲等[30]研究白芍总苷胶囊对MHD患者微炎症状态的影响，治疗组经16周口服白芍总苷胶囊治疗后，患者的hs-CRP、IL-6、TNF-α、中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白（NAGL）较治疗前明显下降，并且Toll样受体4（TLR4）和髓样分化因子（MyD88）表达水平较治疗前明显下降，该研究结论认为白芍总苷胶囊可能通过抑制TLR4/MYD88/NF-κB信号通路导致的级联炎症反应，改善MHD患者的微炎症状态，进而发挥肾保护作用。此外，该研究还发现，在治疗期间有部分患者出现大便次数增多，呈稀糊状。研究认为白芍总苷改变大便性状的特性对于伴有便秘的透析患者，有利于毒素的清除。

2.7 青藤碱 青藤碱是防己科植物青风藤或毛青藤根茎中提取的生物碱单体，具有抗炎、双向调节免疫、改善微循环、镇痛等药理作用。近年来，青藤碱在干预和治疗多种肾性疾病（系膜增生性肾小球肾炎、IgA肾病、糖尿病肾病、过敏性紫癜性肾炎等）方面发挥了积极作用[31]，青藤碱不仅能调节Th1/Th2免疫平衡、纠正T辅助细胞/T抑制细胞紊乱发挥其调控免疫作用，而且可通过抑制前促炎因子、细胞黏附分子及趋化因子的表达发挥其抗炎作用，从而减轻肾组织炎症，修复肾脏损伤。吴志茹等[32]通过临床研究认为盐酸青藤碱能降低MHD患者血清CRP、TNF-α、IL-1、IL-6 水平，从而改善患者微炎症状态，特别是对于血液透析龄短，血白蛋白水平较高的患者疗效更好。

2.8 氧化苦参碱 氧化苦参碱是从豆科槐属植物苦参、管萼山豆根等植物中提取的生物碱，具有抗炎、抗纤维化、抗缺氧等药理作用[33]。苦参碱可能通过减少炎症和氧化应激、改善肾小球基底膜厚度和滤过膜结构、调控相关细胞因子的表达而发挥肾脏保护作用[34]。周文祥等[35]研究认为，苦参素胶囊（主要成分为氧化苦参碱）可通过降低hs-CRP、IL-1β和TNF-α水平，进而改善MHD患者微炎症状态。

2.9 水飞蓟素 水飞蓟素是从菊科植物水飞蓟中提取的黄酮木脂素类化合物[36]，研究发现其能降低炎症因子表达、改善肾缺血再灌注大鼠肾组织病理变化、抑制肾小管CD14的表达、抗氧化、降脂等作用[37]。周小平等研究[38]水飞蓟素胶囊对MHD患者的作用，结果显示，患者口服水飞蓟素胶囊4周后，其MDA、CRP、红细胞沉降率水平明显降低，同时血红蛋白水平明显升高。研究认为单独使用水飞蓟素胶囊可减轻患者体内炎症和氧化应激水平，提高血红蛋白浓度，且联合使用维生素E胶囊效果更好。

2.10 白藜芦醇 虎杖中提取的白藜芦醇，是一种天然的抗氧化剂，具有抗炎、抗氧化应激、清除自由基、调节脂质代谢紊乱、降糖、调节细胞自噬等多种作用。实验研究发现白藜芦醇能够减轻糖尿病大鼠肾缺血再灌注损伤后炎症和氧化应激反应，从而减轻肾组织损伤，保护肾功能[39]。此外，白藜芦醇可增强肾脏抗纤维化的能力，研究表明白藜芦醇可参与调控相关细胞因子，影响肾脏内血流动力学、减轻脂质过氧化损伤、减少肾脏炎症与氧化应激反应，抑制肾小球系膜细胞增殖及细胞外基质的沉积，延缓肾小球硬化及纤维化[40]。贾军利等[41]研究尿毒清颗粒联合白藜芦醇对MHD患者微炎症状态的影响，结果显示单纯口服白藜芦醇，不仅能够降低MHD患者CRP、IL-6、TNF-α水平，还能下调与氧化应激相关的晚期氧化蛋白产物、不对称性二甲基精氨酸的表达。同时，白藜芦醇与尿毒清颗粒联合使用，对MHD患者炎症和氧化应激反应的改善情况更为明显。

3 总结与展望

综上所述，单味中药及其提取物能够通过抑制炎症相关信号通路的表达、降低炎症细胞因子的释放、减轻氧化应激反应、调节蛋白质和脂质合成与代谢、参与调控免疫等多种方式清除MHD患者体内毒素，发挥改善微炎症状态、减轻炎症损伤和肾保护作用；同时能够参与纠正贫血和营养不良、减少血液透析过程中相关并发症的发生、整体改善患者的临床症状，进而提高血液透析的质量。单味中药及其提取物相较于中药复方，具有靶点明确的优点；而相较于化学药物，则又具有整体调理的优势，也更具研究潜力。以上各研究中涉及到注射剂、片剂、胶囊、颗粒和饮片等多种剂型，而血液透析患者需要更严格的控制液体量的摄入，因此，中药制剂不失为一种便捷而有效的选择。在治疗血液透析微炎症状态、改善透析患者预后等方面单味中药及其提取物具有十分广阔的应用前景。

同时也注意到，目前以单味中药及其提取物治疗MHD患者微炎症状态也存在不足，比如：针对血液透析过程中微炎症状态的治疗效果并不明显，单味中药及其提取物似乎在长期治疗中更为有效；而对于中药抗微炎症状态具体的作用机制研究还不够具体，目前的研究多以单一通路或靶点为主，缺乏多通路/靶点之间相互作用关系的研究；此外，疗效判定标准过于单一，以上研究多以炎症因子、氧化应激等指标作为疗效判定标准，但微炎症状态是多因素共同作用的结果，单一的炎症指标可能难以准确判定。因此，单味中药及其提取物对于血液透析微炎症状态的疗效及具体作用机制尚需要进一步研究。