分化型甲状腺癌诊治中甲状腺球蛋白 和甲状腺球蛋白抗体的应用进展

潘 伟，毛树怿，张玲丽

（广西科技大学第二附属医院核医学科，广西柳州 545006）

甲状腺癌可根据组织学分为两类，一类是未分化型，另一类是分化型，分化型甲状腺癌又分为滤泡状与乳头状甲状腺癌，是目前发病率较高的实体肿瘤。甲状腺球蛋白是分化型甲状腺癌患者术后常规的检测指标，但假阳性率较高，甲状腺球蛋白的检测常被其干扰，致使甲状腺球蛋白假阴性结果出现[1-2]。本研究旨在探讨分化型甲状腺癌诊治中甲状腺球蛋白和甲状腺球蛋白抗体的应用情况，现作如下综述。

1 甲状腺球蛋白和甲状腺球蛋白抗体

1.1 甲状腺球蛋白 血清甲状腺球蛋白属高分子量的可溶性糖蛋白，往往存储于甲状腺滤泡中，对于甲状腺激素的合成与存储有着关键性作用。甲状腺球蛋白是主要由甲状腺滤泡上皮细胞分泌的特异性蛋白释放，另外滤泡细胞来源的甲状腺肿瘤也可分泌该蛋白。由于甲状腺球蛋白是一种正常的组织成分，有研究中发现，定量测定行甲状腺全切或者近全切治疗后的分化型甲状腺癌患者的甲状腺球蛋白含量，对于判定患者术后是否复发，或者肿瘤是否有转移风险意义重大。血清甲状腺球蛋白测定是评价疗效的客观指标，在分化型甲状腺癌治疗过程中，不同病理类型患者的甲状腺球蛋白水平也有明显差异，滤泡状癌患者的甲状腺球蛋白水平远远高于乳头状癌，这与两种类型细胞分泌甲状腺球蛋白的能力不同有关，从而决定了治疗后甲状腺蛋白含量。甲状腺蛋白是甲状腺中的一种碘化糖蛋白，判断患者是否存在先天性甲状腺功能低下[3]。检测甲状腺球蛋白的主要方法有免疫放射分析法与放射免疫分析法两大类，免疫放射分析法是以被测物、标记过量抗原及被测抗原之间的非竞争结合为基础的测定方法，其灵敏度较高；放射免疫分析法是以非标记抗原、待测物及标记抗原，竞争结合于特异性抗体，灵敏度可达10~11 mol/L[4]。

1.2 甲状腺球蛋白抗体 甲状腺球蛋白抗体是自身免疫性甲状腺疾病患者血清中的一种常见自身抗体，它主要由免疫球蛋白G10 （IgG10）、免疫球蛋白G2 （IgG2）和免疫球蛋白G4 （IgG4）组成，部分为免疫球蛋白A（IgA）和免疫球蛋白M（IgM）。甲状腺球蛋白抗体作为甲状腺疾病的重要血清标记物，在肿瘤特异性方面较抗甲状腺过氧化物酶抗体好，在分化型甲状腺癌患者中的阳性率约是正常健康人群的2倍，监测术前甲状腺球蛋白抗体含量，对甲状腺结节的良恶性进行评估，目前也备受学者关注。以往研究中表示，恶性甲状腺结节患者的甲状腺球蛋白抗体阳性率较良性结节高，多因素分析发现甲状腺球蛋白抗体阳性与甲状腺癌存在相关性，说明甲状腺球蛋白抗体阳性，能够作为恶性甲状腺结节的危险因子用于临床评估，甲状腺球蛋白抗体浓度大的甲状腺结节恶性率较浓度小患者高，术前甲状腺球蛋白抗体水平升高，能够增加甲状腺结节患者的恶化风险，甲状腺球蛋白抗体阳性患者甲状腺结节细胞学检查，恶性率高于甲状腺球蛋白抗体阴性患者[5]。以往研究中，已经明确表示，甲状腺球蛋白抗体能够作为评估甲状腺结节患者是否发生恶化的独立因子。甲状腺球蛋白抗体属于免疫球蛋白G类，近半数的毒性弥漫性甲状腺肿瘤患者与桥本甲状腺炎患者抗体检测呈阳性，甲状腺球蛋白抗体可在少数大于60岁的老年人与健康成年人血清中发现。甲状腺细胞被大量破坏，可一定程度上诱导甲状腺球蛋白抗体产生，同时骨髓中与颈部淋巴结的免疫细胞也会产生抗体[6]。有学者研究显示，甲状腺球蛋白抗体的持续性产生依赖于自身抗原，当患者经手术或药物治疗后，循环抗体逐渐消失，由此推论出甲状腺球蛋白抗体或与免疫系统 有关[7]。

2 临床诊断中甲状腺球蛋白与甲状腺球蛋白抗体的作用

2.1 临床诊断中甲状腺球蛋白的作用 甲状腺球蛋白是一种由甲状腺滤泡上皮细胞分泌的大分子糖蛋白，其中大多数都由甲状腺细胞合成，然后分泌到甲状腺滤泡的残腔中。甲状腺球蛋白是一种潜在的自身抗原，甲状腺激素缺乏、甲状腺体内碘缺乏，以及甲状腺刺激性免疫球蛋白等因素均可诱导甲状腺球蛋白产生。同时，甲状腺球蛋白被认为是甲状腺体型完整性的一个重要标志，也可用于鉴别亚急性甲状腺炎和甲状腺毒症。目前检测甲状腺球蛋白的方法主要有放射免疫分析法和免疫放射分析法两大类。免疫放射分析法灵敏度更高。通常术前评估甲状腺球蛋白水平是为了预测甲状腺结节可能为恶性的程度，但有关学者提出，分化型甲状腺癌与甲状腺球蛋白之间虽有一定相关性，但并不支持将甲状腺球蛋白作为分化型甲状腺癌的筛查与诊断标准，其原因在于免疫测定法无法区分甲状腺球蛋白是由恶性甲状腺肿瘤还是正常甲状腺组织分泌出的，因而发生结节性甲状腺瘤、甲状腺肿、亚急性甲状腺炎和自身免疫性甲状腺炎时，均可使甲状腺球蛋白水平 升高[8]。

2.2 临床诊断中甲状腺球蛋白抗体的作用 于免疫性甲状腺疾病中，最具有代表性的血清标志物即为甲状腺球蛋白抗体，与甲状腺过氧化物酶抗体相比，甲状腺球蛋白抗体在肿瘤特异性方面较好，在分化型甲状腺癌患者中的阳性率约为普通人群的2倍，常通过术前测定甲状腺球蛋白抗体水平预测甲状腺结节的良恶性[9]。在甲状腺球蛋白抗体阳性患者随访中，甲状腺球蛋白抗体升高人群的复发率远高于下降人群的复发率，提示甲状腺球蛋白阴性与阳性的测定，可作为患者术后早期肿瘤复发的预测因子[10]。若初始治疗后2年内甲状腺球蛋白抗体水平保持不变，或者有下降趋势，没有发现其抗体水平有升高趋势，则表明患者肿瘤复发的可能性较小，反之，甲状腺球蛋白抗体升高的患者则需要进一步评估病情[11]。与甲状腺球蛋白抗体阴性的分化型甲状腺癌患者相比，甲状腺球蛋白抗体阳性患者的淋巴结转移率更高，也有更高的肿瘤持续复发率，认为甲状腺球蛋白抗体阳性与分化型甲状腺癌的不良预后有关，提示监测甲状腺球蛋白抗体，可作为分化型甲状腺癌患者随访过程中，评估患者预后的一个因子。然而，由于甲状腺球蛋白抗体的半衰期为10周，平均转阴时间为3年，仍然需要相当长的时间来观察变化趋势，存在导致复发肿瘤诊断延误的可能。此外，甲状腺球蛋白抗体并非肿瘤特异性抗体，其在单侧腺叶切除的分化型甲状腺癌患者随访中的价值有限。因此，对于血清甲状腺球蛋白抗体阳性患者，仍然需要开发新的血清标志物来监测疾病状态。初步研究显示，甲状腺球蛋白抗体阳性与甲状腺球蛋白阴性患者的循环上皮细胞可作为甲状腺疾病患者的检验指标，但其临床应用价值仍需要深入研究。甲状腺结节中甲状腺球蛋白抗体浓度≥ 40 IU/mL的恶性率高于甲状腺球蛋白抗体浓度< 40 IU/mL，由此得出术前高水平的甲状腺球蛋白抗体将增加甲状腺结节恶性风险，与何宇等[12]学者的研究结果一致。罗吉红等[13]通过调查发现，在甲状腺球蛋白抗体浓度≥ 40 IU/mL时，甲状腺自身抗体与甲状腺结节恶性程度呈正相关。由此可见，多研究支持甲状腺球蛋白抗体可作为预测甲状腺结节的恶性风险的重要指标。

3 临床治疗中甲状腺球蛋白与甲状腺球蛋白抗体的作用

3.1 临床治疗中甲状腺球蛋白的作用

3.1.1 治疗后 甲状腺球蛋白是术后对患者随访最重要的血清标志物，在全切或近全切甲状腺术后，甲状腺球蛋白阳性可持续数周甚至数月的时间，若甲状腺球蛋白水平在此期间内检测，假阳性结果可能存在，或在接受碘131（131Ⅰ）治疗后检测可能出现假阴性结果，但大多数患者甲状腺球蛋白在术后3~4周时，已经降至最低水平，因此建议患者应在术后3~6周期间进行甲状腺球蛋白水平的检测[14]。孔繁云等[15]发现，在最佳临界值52.75 μg/L时的刺激性甲状腺球蛋白，其特异度与灵敏度均处于最佳状态，对远处转移分化型甲状腺癌的诊断准确性为90.16%，阴性预测值为95.28%，阳性预测值为65.71%，由此认为，甲状腺球蛋白值异常升高时，大概率可能存在远处转移。程旭等[16]研究发现，若刺激性甲状腺球蛋白值 >40.58 μg/L时，远处转移出现的可能性增大。由以往研究报道发现，患者术后随访中，甲状腺球蛋白的监测有着关键作用。

3.1.2 预后 分化型甲状腺癌预后良好，但部分患者也会出现复发性或持续性肿瘤，极少患者因甲状腺癌死亡，所以，应加强分化型甲状腺癌转移或复发的长期监测，分化型甲状腺癌患者随访常采用甲状腺球蛋白和全身核素扫描提供依据。将甲状腺激素停用后，全身核素扫描阴性提示患者完全缓解，可测到甲状腺球蛋白提示有远处或局部转移，可能需重新进行131Ⅰ治疗。李晓明[17]对分化型甲状腺癌患者进行随访发现，在随访期间出现的甲状腺球蛋白阴性患者与甲状腺球蛋白阳性患者相比，无病生存期显著延长。陈鹏等[18]研究表明，转移组患者的刺激性甲状腺球蛋白为37.42 μg/L，显著高于非转移组的刺激性甲状腺球蛋白的1.05 μg/L。由此可得，在临界值2.06 μg/L时的刺激性甲状腺球蛋白，对诊断远处转移存在一定价值。

3.2 临床治疗中甲状腺球蛋白抗体的作用

3.2.1 治疗后 分化型甲状腺癌术后因清除甲状腺滤泡细胞，甲状腺球蛋白抗体失去抗原的刺激，其水平随之下降，不论是否伴有桥本甲状腺炎、甲亢等疾病，甲状腺球蛋白抗体转阴的中位时间为3年。全切甲状腺术后在中位随访5.98年时63.21%的患者转为阴性，甲状腺球蛋白抗体每年以46.85%的比例下降，甲状腺球蛋白抗体的消失表明其可通过手术与术后131Ⅰ治疗而消退，但治疗后甲状腺球蛋白抗体并未迅速下降，由此得知甲状腺球蛋白抗体的多渠道来源[19]。研究认为，定性甲状腺球蛋白抗体状态比定量甲状腺球蛋白抗体变化更能预测疾病发展情况，甲状腺球蛋白抗体持续升高应怀疑肿瘤复发，反之，则可表明患者肿瘤并没有复发现象，甲状腺球蛋白抗体水平稳定的患者较甲状腺球蛋白抗体水平下降患者复发率增高，视为不确定性[20]。

3.2.2 预后 张娜等[21]研究发现，在随访中甲状腺球蛋白抗体阳性患者，甲状腺球蛋白抗体下降 < 50%的复发率为38.46%，>50%的复发率为0.16%，认为甲状腺球蛋白抗体的变化是预测因子，可预测患者术后经131Ⅰ治疗后肿瘤是否早期复发。如果甲状腺球蛋白抗体水平在初始治疗3年内稳定或下降，甲状腺球蛋白水平并未出现升高，则可忽略不计肿瘤复发风险，患者甲状腺球蛋白抗体升高应进一步评估病情。最近一项研究中显示，甲状腺球蛋白抗体阳性患者的淋巴结转移率较阴性患者淋巴结转移率更高，肿瘤复发率与肿瘤持续性更高，由此认为甲状腺球蛋白抗体阳性与分化型甲状腺癌的预后不良有关，表明甲状腺球蛋白抗体可以作为随访时分化型甲状腺癌患者的预后指标[22]。

4 小结与展望

在术前诊断分化型甲状腺癌单一使用甲状腺球蛋白与甲状腺球蛋白抗体并不能作为特定的诊断指标，仅能作为辅助检查诊断指标，而两则联合，能够更好地评估分化型甲状腺癌患者的预后是否良好，但关于甲状腺球蛋白抗体对甲状腺球蛋白的干扰仍存在一定的挑战与局限性，应加大样本量，进一步深入研究与 解决。