女性混合性尿失禁的研究进展

刘玉宗 综述，申吉泓 审校

(昆明医科大学第一附属医院，云南昆明 650032)

混合性尿失禁(mixed urinary incontinence，MUI)，是指同时具有急迫性尿失禁(urge urinary incontinence，UUI)和压力性尿失禁(stress urinary incontinence，SUI)的混合症状，而国际尿控协会将MUI定义为同时存在尿急时不自主漏尿和腹压增加时不自主漏尿[1]。目前研究表明MUI的诊断需依赖于临床表现及尿流动力学检查，即患者既有MUI症状的主观陈述，又有尿失禁(urinary incontinence，UI)的客观表现[2]，二者需综合考虑。然而国际上就MUI的发病机制、治疗方法、手术预后都存在着较大争议，本文就MUI的相关争议问题进行了综述。

1 MUI的流行病学

既往研究发现UI几乎存在于所有年龄的妇女，并且患病率与年龄的增长呈正相关，女性患病率在25～64岁之间明显增加[3]。很多国家对MUI的流行病学都做过相关的研究，发现MUI患病率差异很大：巴西的一项调查研究发现UI的发病率为23.6%，而MUI的发病率为9.5%[4]；法国一项对2 115例女性的研究中发现，UI的发病率为21.9%，MUI的发病率为3.1%[5]；一项对德国和丹麦两个地区UI患者的对比研究中发现，UI的发病率分别48.3%和46.4%，MUI的发病率分别13.1%和13.2%[6]；而2010年我国一项关于女性UI的研究发现全国成年女性UI患病率为30.9%，其中MUI患病率为9.4%[7]。造成MUI患者发病率研究存在较大差异的原因可能与研究对象不同，或患者表述、诊断标准的差异甚至其他因素的影响所致[8]。

2 MUI的发生机制

目前针对SUI合并UUI的理论学说很多，但是没有一个学说能够全面解释其中的机理，很多学说更是缺乏病理性证据，因此SUI中的UUI症状可能与多种病理机制和心理因素有关。

2.1 盆底损伤所致MUI在PETROS等[9]提出的整体理论中提出松弛的骨尿道韧带在使尿道阻力降低引发SUI的同时，也可使尿道后部解剖结构发生改变，呈现出“漏斗状”的开放。而在近年来有学者则提出SUI患者尿液流到近端“漏斗状”尿道引发了感觉性尿急和(或)膀胱的收缩导致UUI，从而引发了MUI[10]，即MUI是SUI患者在受到盆底损伤后引起尿道结构改变，继而产生感觉性尿急和(或)膀胱的收缩。

盆底组织的损伤也能够直接促使MUI的发生，当松弛的肌肉及韧带无法维持盆腔神经原有张力时，盆腔神经受牵拉，牵拉感受器向大脑皮层传入神经冲动增加，引发患者尿急感并导致漏尿[11]。而盆底损伤后所导致的膀胱感觉过敏也是导致MUI发生的重要因素，炎症或损伤后可以导致尿源性神经生长因子升高，诱发膀胱过度活动[12]，而多种膀胱感觉信息的传入也是促使膀胱过度活动的重要原因[13]，这些因素都促进了MUI发生。

2.2 逼尿肌特性的改变目前对MUI机制研究也集中于肌源性学说，即逼尿肌特性的改变造成逼尿肌的兴奋及兴奋传递的增加，从而促使逼尿肌肌源性收缩，导致MUI[14]。这一理论认为逼尿肌中存在部分去神经化的平滑肌，从而使逼尿肌的兴奋性及细胞间的电耦联增加，局部的逼尿肌收缩即可使兴奋传递到整个膀胱壁，使膀胱肌肉发生协同收缩导致UI发生。

2.3 神经及精神因素早期人们对SUI的研究主要集中于其神经解剖方面，当时研究发现当脊上神经受损并累及到脑桥排尿神经中枢时，会抑制患者的排尿反射，患者无法自主控制逼尿肌的过度活动，从而引发MUI；此外，研究亦发现当骶上神经损害时也会导致逼尿肌与外括约肌不自主收缩增加，促进了逼尿肌的活动而导致MUI的发生[15]。同时，精神心理因素对MUI的发生也至关重要，其中MUI患者的焦虑和睡眠障碍评分明显高于SUI患者[16]。研究发现患有中、重度抑郁症的SUI患者在6年内更容易并发UUI(OR=1.46，95%CI:1.08～1.97)，且抑郁症病情越重，MUI发病率越高[17]，无论是SUI还是UUI，发作时症状较严重的女性更有可能发展为MUI[18]。因此有学者提出MUI可能为SUI患者晚期的心理应激性原因所导致[19]；OSMAN等[20]则认为MUI是SUI患者在心理及行为双重应激下所产生，即SUI患者存在为了避免发生漏尿而在第一次有尿意时就立即排尿的情况，从而形成反复排尿的行为习惯，而且患者反复排尿也对膀胱进行重新训练，进一步加重了尿频、尿急症状，这种为了避免诱发SUI而产生的尿频、尿急症状，OSMAN将其称为“伪紧急综合征”。以上讨论都在试图探索MUI的发生机制，但其机制比单纯的SUI及UUI都复杂得多，而关于MUI的发生机制研究仍较少，其机制也未有统一的定论，有待于今后的进一步研究。

3 MUI的治疗

目前针对MUI患者，既要考虑到SUI及UUI的针对性治疗，同时应考虑到二者交互作用的治疗，因此对MUI患者的治疗方法是有争议的。此外，对于MUI的治疗顺序也存在争议，例如MUI患者是否应该进行手术治疗，先治疗UUI后再行SUI手术，还是可以直接行SUI手术，以及手术方式的选择等，都是现今值得讨论的问题。MUI的治疗方法多种多样，大致可分非手术治疗及手术治疗两类。

3.1 非手术治疗非手术治疗中以盆底肌肉的恢复性锻炼法盆底肌训练(pelvic floormuscle training，PFMT)为最常用，而国际尿失禁咨询委员会推荐的MUI初始治疗也是以保守治疗为主，并以PFMT作为一线治疗，最近的系统综述表明其仍是目前治疗MUI的一线方案[21]，在行PFMT治疗时，接受定期(例如每周)的监督可以提高治疗的有效率[22]。同时，积极预防及治疗导致MUI的危险因素也可作为目前MUI的一线疗法[23]。

药物治疗也是非手术治疗MUI中的重要部分，目前治疗MUI的药物种类较多，除了熟知的已上市的治疗药物，人们近年来也在不断探索治疗MUI的新药。例如Duloxetine通过作用于神经中枢从而导致膀胱容量增加，并可增强尿道括约肌收缩，从而改善尿失禁症状，对MUI患者有较好的疗效，但其副作用限制了该药的临床应用[24]。Litoxetine可以增加尿道压力、括约肌的张力以及膀胱的容量，且对于MUI患者安全可靠，成为目前MUI治疗中最有潜力的一种药物[25]，但其确切疗效还需更多实验数据的论证。在一项对81例MUI患者的研究中发现，Ospemifene也是一种治疗MUI的有效药物，可以改善患者UUI症状，并提高患者生活质量[26]。综上，对于MUI治疗药物的开发虽取得了一定的进展，但至今尚未发现治疗MUI的单一特效药物，药物治疗的突破还有待于进一步的研究。

电刺激疗法也是目前治疗热点之一，其可以明显改善MUI患者的UUI症状，我国一项针对500例MUI患者的研究中发现，采用电刺激治疗可以达到与PFMT联合索利那新等同的疗效[27]。但电刺激疗法存在探针插入阴道的尴尬及不适感，致使患者接受度及耐受性均低于一般的非手术治疗，对于其疗效的评价也还有待于进一步的研究。近年来人们也尝试过采用多种物质进行局部注射治疗MUI，但存在诸多并发症，最常见的并发症为尿路感染，严重的并发症包括尿道周围脓肿和肉芽肿等[28]，且因为明显的过敏反应或药物从注射部位迁移等副作用而被逐渐弃用[29]，加之其远期疗效尚未得到肯定，目前局部注射治疗仅适用于有重度症状，或合并有高龄及其他基础疾病等高危风险的妇女、以及不愿接受手术的患者，并不能作为一线治疗方案[30]。

3.2 手术治疗目前对MUI患者是否施行手术治疗存仍在一定的争议，有学者认为对MUI患者施行手术后，有相当一部分患者尿频、尿急症状将会持续[31]，而经过联合用药和物理治疗后只有极少数患者需要进行随后的SUI手术[32]，由此认为对于MUI患者首先应进行非手术治疗，仅在保守治疗无效的情况下方考虑手术。但随着MUI研究的深入，特别是MUI患者中SUI症状及UUI症状的主次存在差异，人们发现并非所有的MUI患者施行保守治疗都可获得最大效益。

近来随着手术研究的深入及新术式的不断探索，手术治疗MUI也有了一定的进展。目前治疗MUI的手术方式以经闭孔阴道无张力尿道中段悬吊TOT术最为常用，NATALE等[33]对86例MUI患者进行了59个月的TOT术后随访，发现MUI的SUI症状主观治愈率可以达到87.2%，而UUI症状的治愈率也可以达到66.3%。一项对114例MUI患者行TOT术，术后随访长达10年，发现其主观治愈率可达68%，满意率可达近80%，且无严重不良反应[34]。近期的一项综述分析了2011—2016年发表的7篇采用尿道中段悬吊手术治疗MUI的文章，发现术后UUI的症状主观治愈率超过50%，有的高达89%[35]。而NYYSSONEN等[36]对100例UUI、MUI女性患者随访43个月，发现采用尿道悬吊术后患者的主观治愈率均为81.0%，治疗满意率也达到74.0%，70.0%的女性MUI患者UUI症状减轻。近年来多项中小样本实验发现尿道中段悬吊术治疗MUI能够明显改善患者的症状，提高患者的生活质量[2]。

而这些研究所采取的MUI定义都是基于症状性的，在临床诊疗中MUI患者的症状与尿流动力学检查的相关性较差，BRUBAKER等[37]研究发现采用症状评分定义MUI的发生率在50%～93%之间，而采用尿动力学检查只有8.3%的人被诊断出患有此病。有大部分的MUI患者存在不敢憋尿的心理、行为性UUI症状，采用手术治疗SUI症状之后，MUI患者的心理上不敢憋尿的影响得以消除，因此50%～60%的患者“UUI症状”便在手术后得到治愈[38]，这也与上述提到各研究发现MUI患者术后无论是SUI症状还是UUI症状疗效均较好的结果相吻合。

3.3 MUI的分层治疗目前对于MUI患者的治疗较为认可的方案是优先治疗主要症状的分层治疗，当MUI患者以UUI症状为主时，一线治疗方案主要以保守治疗为主，包括行为方式的改变、PFMT、减少液体摄入量、避免膀胱刺激、药物治疗等[39]。最近的一项系统综述表明，采用PFMT治疗MUI与SUI相比，至少需要3个月以上MUI患者的尿失禁改善或完全解决的可能性才更大[23]，而且疗效也有赖于患者的PFMT动作规范性及需要长期坚持。在MUI患者中以SUI症状为主时，采用尿道中段悬吊术是一种有效的治疗MUI的方法，能够明显改善患者的不适症状[40]。当MUI患者的UUI症状与SUI症状基本相当时，应该首先考虑采用UUI的一、二线治疗方案，并在治疗过程中对患者严密监测，也可施行手术干预[41]，但考虑其存在潜在风险，对于施行手术后加重的UUI症状患者的治疗，建议术后至少等待6周后再进行针对UUI的治疗，这种延迟是为了明确手术疗效的稳定性[42]。

但在实际诊疗中鉴别MUI的主要症状存在一定的困难，例如患者感觉由于SUI引发了UI，但实际上是患者由咳嗽诱发的逼尿肌过度活动。相反，患者可能感觉发生了UUI事件，但实际上是由害怕漏尿所发生的“伪紧急综合征”表象。此外，对于尿道括约肌功能不全导致尿液流入近端尿道诱发逼尿肌收缩而出现的UUI，患者也难以表述准确。因此可以参考尿流动力学进行指导是否手术治疗，逼尿肌的过度活动是术后UUI持续的最大危险因素，术前行尿流动力学检查对患者的治疗有指导意义[43]。当MUI患者行尿流动力学检查后存在明显逼尿肌过度活动者，施行手术治疗后效果较差，可以先行保守治疗[38]；而对于尿流动力学检查无明显逼尿肌过度活动且患者迫切需要解决UI症状时，施行尿道中段悬吊手术可以解决大部分患者的症状，明显提高患者的生活质量，是一种治疗MUI的有效方式。

4 总结及展望

MUI的诊治目前仍然是临床工作中的一个棘手问题，其发生机制目前尚未明确，但精神心理因素可能促使了MUI的发生。对于以症状定义而诊断为MUI的患者中存在较多的“伪紧急综合征”患者，术前行尿流动力学检查对其鉴别具有指导作用。对存在“伪紧急综合征”的MUI患者施行TOT术后，患者的尿失禁症状及生活质量可以明显改善，能够取得很好的治疗效果，相信随着更多大样本、多中心、长期的治疗研究增加，能为临床治疗提供更确切的依据，为女性MUI患者带来更多福音。