噁唑并[4,5-b]吡啶-2（3H）-硫酮的合成研究*

苑文操，陈凡柳，吴 榕，刘晨丹，翟佩珊，刘 斌,2

（1.陕西国际商贸学院 医药学院，陕西 西安712046；2.陕西省中药绿色制造技术协同创新中心，陕西 西安712046）

作为一类重要的有机化合物，杂环化合物广泛的存在于自然界以及人工合成分子中，并表现出了很多潜在的生物活性[1-3]。目前，已经上市的药物及农药分子结构中，杂环化合物占据了很大比例[4，5]。其中，噁唑及吡啶类化合物是两大类具有代表性的杂环化合物，关于其合成及活性研究已经有大量的文献报道[6-8]。噁唑并[4,5-b]吡啶是一种特殊的杂环化合物，分子中同时含有噁唑结构和吡啶结构，关于这类化合物的合成及活性研究正在引起人们的广泛关注，目前，已经发现该类化合物具有广泛的生物活性，如腺苷 A3 受体激动剂[9]、RSK2 抑制剂[10]、极光激酶抑制剂[11]、抗锥虫病活性等[12]。随着药物及合成化学的快速发展，噁唑并[4,5-b]吡啶化合物在药物化学中的作用将会日益重要[13-15]。因此，构筑开发新型噁唑并[4,5-b]吡啶化合物对于药物研究开发具有重要的作用和意义。

为了研究噁唑并[4,5-b]吡啶母核结构在构筑抗肿瘤活性药物分子中的应用，本研究以2-氨基吡啶-3-醇和CS2为原料，在KOH 存在下一步反应合成噁唑并[4,5-b]吡啶-2（3H）-硫酮，对产物结构进行表征，并对影响产物收率的主要因素进行了考察，确定适宜的反应条件。该研究为噁唑并[4,5-b]吡啶-2（3H）-硫酮的合成提供了一种可行的工艺方法。

1 实验部分

1.1 原料与仪器

2-氨基吡啶-3-醇、CS2，泰坦科技股份有限公司；柱层析硅胶（300~400 目 青岛海洋化工厂）；其他所有试剂均为市售分析纯。

AV400 型核磁共振仪（DMSO-d6为溶剂，TMS为内标，德国 Bruker 公司）；Ultima Global Spectrometer 型质谱仪（ESI 源，美国 Waters 公司）；RE-52AA旋转蒸发仪（上海亚荣生化仪器厂）；SHB-Ш 循环水式多用真空泵（郑州长城工贸有限公司）。

1.2 合成方法

1.2.1 噁唑并[4,5-b]吡啶-2（3H）-硫酮（1）的合成 以2-氨基吡啶-3-醇（2）和CS2为原料，在KOH碱性条件下，发生环化反应，合成得到目标化合物噁唑并[4,5-b]吡啶-2（3H）-硫酮（1）（图 1）。

图1 噁唑并[4,5-b]吡啶-2（3H）-硫酮（1）的合成路线Fig.1 Synthetic route for oxazolo[4,5-b]pyridine-2（3H）-thione（1）

1.2.2 噁唑并[4,5-b]吡啶-2（3H）-硫酮（1）的合成 室温下，将KOH 0.90g（16.0mmol）加入乙醇（150mL）中，搅拌条件下加入2-氨基吡啶-3-醇（2）1.10g （10.0mmol）， 搅 拌 均 匀 后 加 入 CS212mL（200.0mmol）。反应体系升温至78℃（回流）反应2.5h，TLC 监测反应结束后，减压浓缩，粗品加入HCl 溶液（4M,30mL），然后加入乙酸乙酯萃取（40mL×3），有机相再经饱和食盐水洗涤、无水Na2SO4干燥，减压旋干，得到黄色固体1.24g，收率81.6%。1H NMR（400MHz,DMSO-d6）δ:8.18（d, J=5.2Hz，1H），7.80（d, J=8.0Hz,1H），7.20 （dd, J =8.0，5.2Hz，1H）。 ESI -MS，m/z:153.08[M+H]+。

2 结果与讨论

2.1 物料比nCS2∶n2 对产物收率的影响

2-氨基吡啶-3-醇（2）和CS2反应制备化合物噁唑并[4,5-b]吡啶-2（3H）-硫酮（1），由于 CS2沸点较低，为了使反应充分进行，所以选择CS2大大过量。按照本文1.2.2 的反应条件，考察物料比，即nCS2∶n2对产物收率的影响。结果见表1。

表1 物料比对产物收率的影响Tab.1 Effect of mole ratio on the yield of product

由表1 可知，当物料比nCS2∶n2=10∶1 时，产物收率仅为35.5%。提高CS2的比例，收率明显升高，当物料比为20∶1 时，收率最高达到81.6%。因而，选择适宜的物料比nCS2∶n2=20∶1。

2.2 KOH 用量对产物收率的影响

按照本文1.2.2 的反应条件，研究KOH 的用量，即nKOH∶n2对产物收率的影响，结果见表2。

表2 氢氧化钾用量对产物收率的影响Tab.2 Dosage of KOH on the yield of product

由表 2 可知，当 nKOH∶n2=1.6∶1 时，产物收率为81.6 %，而继续增加KOH 的摩尔比为1.8∶1 时，产物收率基本保持不变。因此，确定KOH 的适宜用量为 nKOH∶n2=1.6∶1。

2.3 反应溶剂对产物收率的影响

按照本文1.2.2 的反应条件，考察反应溶剂（水、甲醇、乙醇、二甲基亚砜）对产物收率的影响，结果见表3。

表3 溶剂对产物收率的影响Tab.3 Effect of solvent on the yield of product

由表3 可知，水作为反应溶剂时，没有得到产物。继续筛选其他3 种溶剂，发现在乙醇中反应，产物收率最高。因此，确定适宜反应溶剂为乙醇。

2.4 反应温度和时间对产物收率的影响

当确定了适宜的物料比、KOH 用量、反应溶剂后，考察反应温度和时间对产物收率的影响，结果见表4。

表4 反应温度和时间对产物收率的影响Tab.4 Effect of reaction temperature and time on the yield of product

由表4 可知，首先,固定反应时间为3h 时，考察反应时间发现，当反应温度为78℃时，产物收率最高为81.5%。然后研究反应时间发现，当反应时间为2.5h 时，产物收率为81.6%。但再延长反应时间，收率也没有明显变化，而缩短反应时间收率明显降低。因此，确定适宜的反应时间为2.5h。

2.5 产物核磁共振氢谱分析

产物的核磁共振氢谱，见图2。

图2 产物的核磁共振氢谱Fig.21H NMR of target product

由图 2 可知，δ 8.18 处的双峰，积分 1H，偶合常数J=5.2Hz, 应该为吡啶邻位2 号碳原子上的氢；δ 7.80 处的双峰，积分1H，偶合常数J=8.0Hz，应为吡啶氮原子对位4 号碳原子上的氢；δ 7.20 处的dd峰，积分1H，偶合常数分别为J=8.0Hz 和5.2Hz，应该为吡啶3 号碳原子上的氢。通过核磁共振氢谱分析，可以确定目标化合物结构的正确性。

3 结论

以2-氨基吡啶-3-醇和CS2为原料，在KOH 碱性条件下一步反应得到噁唑并[4,5-b]吡啶-2（3H）-硫酮，产物结构经1H NMR 和ESI-MS 确证。并对影响产物收率的主要因素进行了考察，确定适宜的反应条件为：nCS2∶n2=20∶1，KOH 用量nKOH∶n2=1.6∶1，反应温度78℃，反应时间2.5h，在该反应条件下，产物收率达到81.6%。该研究为噁唑并 [4,5-b] 吡啶-2（3H）-硫酮的合成提供了一种可行的工艺方法。并提供了一种重要的噁唑并[4,5-b]吡啶中间体用于新型杂环化合物的构建合成。