重复经颅磁刺激在脑卒中康复治疗中的应用进展

付海涛，齐丽娜，汲光耀，徐德权

（华北理工大学 护理与康复学院，河北 唐山 063210）

0 引言

目前，脑卒中发病率逐年提高，已经成为全球第二大致死性疾病，具有发病率高、致残率高、死亡率高的特点。卒中后同时会出现一系列功能障碍，例如运动功能障碍、认知功能障碍、心理障碍、吞咽功能障碍以及疼痛等。重复经颅磁刺激（Repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）作为一种非侵入性电生理技术，具有安全、有效影响和改变大脑功能的生物调控的作用。近年来，rTMS 在神经系统疾病领域的研究中得到了广泛的应用。

1 rTMS 对运动功能障碍的影响：调节皮层兴奋性

运动功能障碍是脑卒中患者最常见的并发症，严重影响患者的日常生活及工作能力，尽早地改善患者运动功能障碍可以增强患者恢复信心，提高功能水平，减轻家庭和社会的经济负担。卒中后运动功能障碍的主要原因有三种：半球间抑制失衡、皮质脊髓束失完整性和脑区功能连接失调。Anna-Sophia Sarfeld 等[1]利用功能磁共振成像通过动态因果模型评估的初级运动皮层（Primary motor cortex，M1）的有效连通性参数，发现卒中后半球间抑制失衡为健侧大脑半球对患侧初级运动皮层抑制增强，从而阻碍运动功能的恢复。

Kozyrev 等[2]在动物实验环境中使用了实时光学成像技术，以在亚毫米范围内跟踪rTMS 诱导的大脑表面几平方毫米的视觉特征图中的功能变化表明，高频rTMS 会创建一个瞬态皮质状态，具有增加的兴奋性和增加的响应可变性，从而为增强可塑性打开了一个时间窗。因此，rTMS 能通过调节皮层兴奋性[3]及重塑半球间抑制平衡[4],促进运动功能恢复。Du 等[5]随机分配60例住院的首例缺血性脑卒中（卒中后2 周内）运动障碍的患者接受连续五次治疗，高频治疗组，低频治疗组和假刺激组，3 组均为20例患者，3 组基本情况差异无统计学意义，主要结果指标是在rTMS 干预后和3 个月的随访中评估的运动障碍评分（上肢Fugl-Meyer）和rRTMS 干预前后24小时内获得的皮层兴奋性和功能磁共振成像（fMRI）数据，2 个rTMS 组的运动改善显著大于对照组。HFrTMS 组在同侧运动区显示出明显的皮质兴奋性和运动诱发的fMRI 激活，而LF-rTMS 组在对侧运动区显示出明显的皮质兴奋性和运动诱发的fMRI 激活。在介入后以及3 个月的随访中，同侧运动皮层的活动与运动功能显著相关，表明HF 和LF-rTMS 均可通过调节卒中早期的运动皮质激活来改善运动功能。Kondo 等[6]通过对卒中后上肢痉挛的患者M1 区域予以低频rTMS 刺激,上肢痉挛可以得到明显缓解,通过上述分析我们可以明确rTMS 对卒中后运动功能恢复具有积极意义。

2 rTMS 对认知功能障碍的影响：激活神经网络

脑卒中后认知功能障碍（Post strok cognitive impairment，PSCI）是指在脑卒中后6 个月内出现认知障碍的一系列综合征[7]脑卒中不仅易致认知功能障碍，同时易加速患者认知功能障碍并最终进展为痴呆，早期认知康复训练不仅能改善脑卒中后患者的认知功能障碍，而且还能促进患者日常生活活动能力的恢复[8]。国内外就rTMS 对认知功能的影响进行了大量研究，显示rTMS 能改善脑卒中患者失语症、单侧空间忽略或其他认知功能障碍[9-11]。

其治疗机制如下：通过调节皮质兴奋性，改善脑血流和脑代谢，调节离子平衡，调节神经通路促进突触调节和重构，抑制程序性细胞死亡，影响各种神经递质的传，rRTMS 可通过刺激脑皮质调节局部脑区血流量、葡萄糖代谢及神经元兴奋性促进皮质相互作用平衡从而改善脑卒中患者认知功能[12]Moser 等对19例（rTMS 组9例，伪刺激组10例）执行功能障碍患者的进行rRTMS 刺激，参数为20Hz、80%MT，结果发现rRTMS 组患者的TMT、SCWT 等测验评分均较伪刺激组显著提高，从而表明rRTMS 组患者的执行功能较伪刺激组改善明显,促进皮质功能网络重建。

芦海涛等[14]随机将40例脑卒中后认知功能障碍的患者分别分为磁刺激组和假刺激组，并接受1Hz经颅磁刺激刺激右前额叶皮质的背外侧皮层。治疗4周后以及治疗结束后2 个月，患者认知评估和行为记忆量表评分有明显提高,显著优于假刺激组，考虑这可能是激活皮质-皮质下神经网络结构和突触可塑性变化的结果。Rektorova 等[15]将7例存在轻度执行功能障碍的脑血管患者作为研究对象，rRTMS频率为10Hz，脉冲数450 个，刺激部位为DLPFC，在治疗前后进行神经心理学测验（包括Stroop 色词、数字符号、口语流利性等测试），发现高频rRTMS 刺激DLPFC 能提高患者解决问题的能力，rTMS 可能调节给定认知域中涉及信息处理的特定神经回路中的活动，持久的rTMS 效应可能是由于间接激活了位于中脑（多巴胺）和/或脑干（去甲肾上腺素和血清素）及其皮质和皮质下靶点[16]。

3 rTMS 对疼痛功能障碍的影响：提高大脑皮质兴奋性

大多数脑卒中患者经过系统全面的康复治疗后运动、感觉功能均有不同程度的恢复，但部分患者仍存在顽固性患侧肢体疼痛脑卒中后出现与损伤区域相关并排除其他原因引起的疼痛，被称为脑卒中后中枢性疼痛（Central poststroke pain，CPSP）[17]。疼痛可在卒中后几天内就发作并且可持续数月甚至数年，对患者的心理和其他功能的恢复造成严重影响，不利于患者的康复进展，目前临床对其产生机理尚不明确，目前主要以神经病理性药物治疗为主[18]，但由于药物治疗效果并不明确，长时间使用可能引起药物依赖[19]，故临床指南推荐等级并不高。也有国外研究者报道rRTMS 治疗CPSP[20]而初级运动区（M1）可能是止痛较为有效的作用部位[21]。

Kobayashi 等[22]选取18例中风后中枢疼痛患者被纳入研究，选取10 列10s 的5Hz-rTMS 列车对患侧M1 区进行刺激，rTMS 通过患侧的主运动皮层传送。每周重复一次rTMS 疗程，持续12 周，并对其中6例患者干预一年。rTMS 在第12 周对61.1%的患者有效；在继续使用rTMS 一年的6例患者中，止痛效果也得以维持。发现表明，每周一次维持原发性运动皮层的rTMS 有助于缓解中风后疼痛。孙玮等[22]选取符合入选标准的CPSP 患者40例按随机数字表法分为治疗组和对照组，每组20例治疗组给予患侧大脑初级运动皮质（M1）的rTMS 刺激频率为10Hz 刺激强度为80%静息运动阈值对照组给予假刺激作用部位、治疗声音与治疗组相同2 组患者每日治疗1 次每周6 次共治疗4 周,治疗组改善明显优于对照组，表明高频重复经颅磁刺激可减轻脑卒中后中枢性疼痛并且其作用机制可能是提高脑卒中患者患侧大脑皮质兴奋性。

4 rTMS 对吞咽功能障碍的影响：增强皮质与小脑的兴奋

Arnold 等[24]对570例卒中后吞咽功能障碍的患者与相同数量卒中后无吞咽功能障碍的患者进行为期3 个月追踪，发现吞咽困难仍会影响大部分中风患者，并且可能对临床结局、死亡率和住院治疗产生重大影响，可见卒中后吞咽功能障碍改善的必要性。

Simons 等[25]研究发现RTMS 可以通过完整的颅骨无痛地刺激大脑，并被用于研究吞咽的生理现象和吞咽困难的影响，发现RTMS 在神经源性吞咽困难恢复中有积极的功效。HAMDY 等[26]利用RTMS 研究发现与吞咽障碍相关的肌群多由双侧运动半球及运动前皮质所支配，其中优势半球对吞咽处于指导地位，增强非优势半球运动前皮质相关区域利于吞咽功能恢复。Jayasekeran 等[27]通过对16例受试者进行成对的脉冲范例，在小脑和对照部位上进行主动或假RTMS 调节脉冲，然后在皮质咽部区域进行超阈值RTMS 训练，配对脉冲以不同的刺激间隔（ISI）传递，并评估皮质反应幅度,后颅窝刺激小脑并引起咽部直接运动反应。与rTMS 配合使用时，小脑能够强烈促进吞咽皮质的运动通路。这一发现表明，rTMS 通过提高小脑的兴奋性神经刺激在治疗神经损伤后吞咽困难的恢复方面可能具有治疗作用。

5 rTMS 对抑郁的影响：神经保护作用

卒中后抑郁状态（Post-stroke depression，PSD）是常见的脑血管病并发症之一。有相关文献表明卒中发生率多在40%～50%[28]。有学者研究发现卒中后抑郁的早期干预对后期康复起到积极作用[29]，目前临床针对卒中后抑郁的常规治疗仍然是药物，但对一些患者来说，其药物的依从性不高，且长期使用会产生依赖[30]。

rTMS 作为非脑侵入性治疗方法，已在包括抑郁症在内的各种精神疾病中得到了越来越多的研究，它已被美国食品和药物管理局批准用于重度抑郁症的康复[31]。当前针对卒中后抑郁的机制尚无明确的说法，但Yulug 等[32]研究表明，rRTMS 可能通过对氧化损伤、应激激素、多巴胺和5-羟色胺水平、脑源性神经营养因子表达、神经炎症和海马细胞增殖起作用，并发挥重要的神经保护作用，因此rTMS 在临床抑郁症中具有治疗和神经修复作用。

Gu 等[33]将慢性中风患者随机分为两组：rRTMS组，其中患者接受十次高频（10Hz）刺激；假手术组，其中患者接受十次假手术刺激。使用贝克抑郁量表（BDI）、汉密尔顿抑郁症的17 个项目（HAM-D17）在干预前后的两个时间点进行功能评估结果显示，rRTMS 组的BDI 和HAM-D17 均比假手术组显著降低。结果表明，rRTMS 是治疗中风后抑郁的有益治疗方法。

Frey 等[34]招募了在2 周至6 个月内具有汉密尔顿抑郁等级量表（HAMD-17）得分＞7 分的缺血性卒中影像学证据的患者进行每天5 次，每周连续4 天的观测，将110%静息运动阈值（RMT）的高频（20Hz）rTMS 施加到左背外侧前额叶皮层（DLPFC）。通过3个月的随访获得HAMD 指标，rTMS 干预后，HAMD 显着降低（P=0.03）rTMS 功效的对抑郁症基本机制仍未有明确说法，通过实验可以推测低频TMS 刺激抑制性神经元，而高频TMS 刺激兴奋性投射神经元，从而通过长期增强来模仿神经可塑性[35]，增加关键神经递质的可用浓度并增强情感上积极的联系网络，从而获得治疗益处。这项研究初步表明，rTMS 方案是一种安全可行的选择，并且可能是患有PSD 的患者的有效替代或辅助治疗。