1例慢性淋巴细胞白血病患者粒细胞缺乏伴发热的抗感染分析

谭晓玲，廖上腾，廖小丽，钟俊东，陈 娟，龚 涛

（赣州市南康区第一人民医院，江西 赣州 341000）

中性粒细胞缺乏伴发热是血液恶性肿瘤患者常见且严重的并发症，此类患者免疫功能低下，常并发感染。感染的症状和体征常不明显、不典型，感染灶和病原菌也常不明确，感染相关死亡率高。在未获取病原学证据之前通过积极、经验性抗感染治疗对控制病情、降低重症感染病死率尤为重要。本文对临床药师参与1例慢性淋巴细胞白血病患者粒细胞缺乏伴发热患者的抗感染过程进行讨论，以总结经验。现报告如下。

1 病例介绍

患者，女，68岁，因“确诊慢性淋巴细胞白血病6年余，化疗后骨髓抑制10 天”于2020 年8 月20 日入院。2 月前患者出现左颜面浮肿，伴视物不清，考虑肿瘤浸润，予FC 方案化疗2 疗程，期间肺部感染，给予美罗培南抗感染治疗后好转出院。约1月前患者出现鼻梁、口唇红肿，无破溃，伴咳嗽咳痰，就诊当地肿瘤医院，给予美罗培南抗感染治疗后，给予减量FC 方案化疗，化疗后出现骨髓抑制，转我院进一步治疗。入院后查体：患者眼睑、口唇红肿，无破溃，伴咳嗽咳痰，咳黄色脓性痰。体温（T）：38.4 ℃；脉搏（P）：109 次/分；呼吸（R）：21 次/分；血压（BP）：116/64 mmHg；血常规WBC 1.43×109·L-1，Hb 69 g·L-1，PLT 50×109·L-1，N 0.49×109·L-1，PCT 0.193 ng·mL-1，ESR 50 mm·h-1，CRP 57.5 mg·L-1。入院第1 d 咳嗽咳痰，咳黄色脓性痰，全身乏力不适，体温38.6 ℃。双肺听诊湿性啰音，肺部CT 示肺部渗出浸润实变影，余正常。给予注射用美罗培南1 g ivgtt q8h 抗感染治疗，同时给予升白细胞、升血小板等治疗。入院第2 d患者眼睑、口唇红肿，仍咳嗽咳痰，咳黄色脓性痰，全身乏力不适，出现粒细胞缺乏伴发热，体温39.6 ℃。WBC 1.51×109·L-1，Hb 67 g·L-1，PLT 53×109·L-1，N 0.48×109·L-1，临床药师会诊建议在原抗感染治疗使用注射用美罗培南的基础上联合硫酸阿米卡星注射液0.6 g ivgtt qd。入院第4 d血标本培养回报阴性。入院第8 d患者体温仍然在38.5 ℃左右反复波动，无咳嗽咳痰，血常规WBC 2.16×109·L-1，Hb 65 g·L-1，PLT 40×109·L-1，N 1.11×109·L-1，PCT 0.158 ng·mL-1，ESR 48 mm·h-1，CRP 43.8 mg·L-1，AST 11 U·L-1，ALT 12 U·L-1，BUN 5.9 mol·L-1，Ccr 63 μmol·L-1，血标本培养再次回报阴性。考虑真菌感染，临床药师建议停用美罗培南、阿米卡星，改用注射用伏立康唑，首日负荷剂量6 mg·kg-1ivgtt q12h后维持剂量4 mg·kg-1ivgtt q12h。入院第15 d 患者体温降至正常，再次出现咳嗽咳痰，痰培养示嗜麦芽窄食单胞菌，双肺听诊湿性啰音明显，炎症指标升高，肺部CT 示肺部渗出增多浸润实变较前增多，提示再次合并细菌感染。根据药敏加用左氧氟沙星0.6 g ivgtt qd 抗感染治疗。入院第17 d 患者再次出现发热，体温38.3 ℃，血常规WBC 3.15×109·L-1，Hb 110 g·L-1，PLT 89×109·L-1，N 1.8×109·L-1，PCT 0.184 ng·mL-1，ESR 50 mm·h-1，CRP 49 mg·L-1，AST 14 U·L-1，ALT 9 U·L-1，BUN 3.82 mol·L-1，Ccr 57 μmol·L-1，临床药师根据药敏建议停用左氧氟沙星，改用复方磺胺甲噁唑片0.96 g（TMP 160 mg、SMZ 800 mg）po bid 继续抗感染治疗，余治疗不变。入院第20 d，患者咳嗽咳痰好转，无畏寒发热，炎症指标较前下降，考虑感染症状好转，继续当前抗感染方案。入院第33 d患者无咳嗽咳痰，无畏寒发热，双肺听诊未闻及干湿啰音，肺部CT示原渗出灶明显吸收，WBC 8.47×109·L-1，N 3.01×109·L-1，AST 25 U·L-1，ALT 34 U·L-1，BUN 3.6 mol·L-1，Ccr 69 μmol·L-1，患者好转出院。

2 抗感染治疗过程分析

患者慢性淋巴细胞白血病6 年余，因粒细胞缺乏伴发热入院，在致病菌尚未明确之前，可经验性应用覆盖革兰阴性菌和革兰阳性菌的广谱抗生素治疗。待病原菌和药敏结果出来后根据病情调整用药［1］。患者近期外院使用美罗培南抗感染治疗有效，且碳青霉烯类目前为临床上治疗重症感染及混合感染的首选药物之一，Sanford 指南［2］推荐美罗培南为单药治疗中性粒细胞减少性发热的首选药物之一。当单药控制不满意或临床表现复杂的粒细胞缺乏伴发热患者，根据中国粒细胞缺乏伴发热抗菌药物临床应用指南［3］推荐抗假单胞菌β-内酰胺类联合氨基糖苷类或喹诺酮类；重症患者选择β-内酰胺类中的碳青霉烯类（亚胺培南-西司他丁、美罗培南、帕尼培南/倍他米隆）。在经验性治疗前还应参考第四届欧洲白血病感染会议经验治疗指南［4］进行耐药评估。在感染危险度和耐药评估后应当立即经验性使用抗菌药物。初始经验性抗菌药物治疗旨在降低细菌感染所致的严重并发症和病死率［5］。

入院后第2 d 临床药师参与该例患者的抗感染治疗方案中，建议联合使用阿米卡星，联合用药可提高初始抗感染方案治疗的有效率［6］，同时对用药后的效果及不良反应进行监护。美国感染性疾病学会（Infectious disease society of America，IDSA）指南推荐对粒细胞缺乏患者感染的经验治疗方案是抗假单胞菌头孢菌素/抗假单胞菌碳青霉烯类联合氨基糖苷类。阿米卡星对多数肠杆菌科细菌抗菌活性较好，对铜绿假单胞菌、不动杆菌属、葡萄球菌属中甲氧西林敏感株亦有抗菌活性，对嗜麦芽窄食单胞菌也有抗菌活性［7］。

患者使用美罗培南联合阿米卡星抗感染8 d 仍高热，不能排外抗真菌治疗。侵袭性念珠菌和曲霉菌感染是影响血液系统恶性肿瘤中性粒细胞减少的重要原因之一。患者宿主因素为近期发生粒细胞缺乏（中性粒细胞计数＜0.5×109·L-1）并持续10 d以上，临床标准为局部出现急性疼痛（包括放射至眼部的疼痛），缺乏微生物学标准。根据侵袭性真菌病（Invasive fungal disease，IFD）的诊疗原则［8］拟诊侵袭性真菌病，经验性抗真菌治疗药物应选择覆盖曲霉菌的广谱抗真菌药物。临床药师会诊后建议给予伏立康唑继续抗感染治疗（诊断驱动治疗），疗程至少应用至体温正常、临床症状稳定。伏立康唑是新一代三唑类抗真菌药物，已被各指南推荐用于预防和治疗血液系统恶性肿瘤患者的侵袭性真菌感染［9］。

入院第15 d 患者体温降至正常，再次出现咳嗽咳痰，痰培养示嗜麦芽窄食单胞菌，双肺听诊湿性啰音明显，炎症指标升高，肺部CT示肺部渗出增多，浸润实变较前增多，提示再次合并细菌感染。根据药敏给予左氧氟沙星抗感染治疗。嗜麦芽窄食单胞菌是非发酵革兰阴性杆菌，属于机会致病菌。长期使用广谱抗菌药物尤其是碳青霉烯类抗生素、免疫缺陷等是嗜麦芽窄食单胞菌感染的高危因素，可导致呼吸系统和血流系统的严重感染，具有很高的发病率和病死率［10-11］。有研究显示［12］，增加碳青霉烯类和氟喹诺酮类的使用可增加嗜麦芽窄食单胞菌对氟喹诺酮类的耐药性。同时高强度使用碳青霉烯类抗生素可促进嗜麦芽窄食单胞菌的生长和加重感染。给予左氧氟沙星抗感染治疗3 d 后患者再次出现发热，体温38.3 ℃，痰培养示嗜麦芽窄食单胞菌，炎症指标较前升高，考虑为左氧氟沙星耐药可能性大。根据2016 中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南推荐SMZ/TMP 用于重症或粒细胞缺乏患者感染嗜麦芽窄食单胞菌的首选药物。入院第17 d 临床药师会诊建议停用左氧氟沙星，给予复方磺胺甲噁唑继续抗感染治疗，入院第33 d患者病情好转出院。

3 总 结

通过分析该患者的抗感染过程，可以看出临床药师3 次参与会诊为该患者提供了抗感染方案，但也暴露了不足。患者因粒细胞缺乏伴发热入院，选择美罗培南和阿米卡星可能导致粒细胞缺乏进一步加重［13］。因此抗感染方案有待优化，同时美罗培南、阿米卡星停药时机是否合理有待讨论。应在使用广谱抗菌药物4～7 d 内开始抗真菌治疗（患者使用美罗培南8 d 后启动抗真菌治疗），尽早启动抗真菌治疗，及时控制感染，是提高粒细胞缺乏伴发热患者治愈率的关键［14-15］。磺胺甲恶唑单用时容易发生耐药，应联合其他抗菌药物用于严重感染、广泛耐药或全耐药菌株感染等情况。临床药师应加强对粒细胞缺乏伴发热相关指南和文献的学习，协助临床医生制定更加合理的抗感染方案。