姜黄素的药理作用、临床应用及机制研究进展

陈美霓，郭 巍，郝 琴，赵 琳，杨彦玲，赵菊梅*

(1.延安大学医学院；2.延安市肿瘤防治研究重点实验室；3.延安市中医医院泌尿外科，陕西 延安 716000)

姜黄素(curcumin)是从姜黄、郁金、莪术等中药根茎中提取的多酚类物质。中医药文化认为，姜黄素行气活血，通经止痛，可治疗跌打肿痛、闭经等病症[1]。国内外药理学研究显示，其具有抗炎、抗肿瘤、抗微生物、抗纤维化等生物学作用。本文疏理近年来有关姜黄素防治各系统疾病的研究进展。

1 在不同系统疾病中的功能

1.1 心血管系统

1.1.1 动脉粥样硬化 动脉粥样硬化是老年人群中较常见的心血管疾病，对老年人健康构成严重威胁。姜黄素阻止动脉粥样硬化形成的机制为[2-6]：①通过降低TNF-α、MCP-1、SREBP-1、IL-1和IL-6的分泌抑制炎症反应；②通过抑制Notch1信号通路抗氧化反应；减少iNOS诱导NO合成，下调p47phox抑制ROS，清除细胞内氧自由基；③通过上调胆固醇逆转运基因ABCA1的表达和下调JNK信号通路磷酸化，促使胆固醇流出，降低血脂；④通过上调HO-1和下调PCNA、ASIC1a的表达调控平滑肌的增殖和凋亡；⑤通过调节内皮细胞中NF-κB、JNK、p38和STAT-3来减少跨内皮单核细胞迁移而引起的；⑥通过抑制PPARγ/HO-1/HMGB1/RAGE信号通路和促进Akt/eNOS/NO信号通路保护内皮细胞，预防动脉粥样硬化。

1.1.2 心肌梗死 心肌梗死是冠心病非常严重的一种形式，因经常发生合并症，危及生命。姜黄素对心肌梗死模型具有保护作用。大鼠实验显示[7]，姜黄素可增加大鼠左心室射血分数，并通过调节溶酶体膜的稳定性，抑制心肌细胞凋亡，抑制血管周围纤维化，促进成纤维细胞增殖和胶原沉积，降低心肌坏死的程度。

1.1.3 心肌肥厚与心力衰竭 病理性心肌肥厚是导致心衰的重要机制之一。在心肌肥厚的病理学机制中，心脏过表达转录协同激活因子p300会诱导心肌生长，导致心脏肥大[8]。姜黄素是一种有效的p300抑制剂，可抑制p300与GATA4相互作用，减少GATA4的乙酰化，保护心脏收缩功能；姜黄素还通过阻滞NF-κB信号通路并降低P53、细胞色素C、MCP-1、IL-1、IL-6的蛋白表达减轻心肌损伤；同时姜黄素通过上调心肌和血管内皮细胞中Na+/Ca2+交换体和内皮型一氧化氮合酶的表达，共同作用抑制心脏肥大，减少心衰[9]。

1.1.4 其他心血管疾病 姜黄素通过抗炎、抗氧化、调节自噬等作用，改善糖尿病心血管并发症[10]。动物实验研究发现，姜黄素可以减少动脉瘤中新生血管的形成，并可以提高内弹性蛋白的结构完整性，对动脉瘤具有预防和保护作用[11]。姜黄素具有改善外周动脉疾病引起的血管狭窄、损伤，并重塑血管，同时减轻周围组织损伤等作用[12]。

1.2 神经系统

1.2.1 神经退行性疾病 阿尔茨海默病和帕金森病的功能障碍主要与脑缺血导致的神经元变性、数目减少有关。姜黄素可以抑制Toll样受体2、4与受损神经的内源性配体结合，从而减少了在脑缺血时炎性因子的释放；姜黄素通过抑制PI-3K和MAPK信号通路和减少iNOS，保护神经细胞；姜黄素可以减少脑组织β淀粉样蛋白沉积，减缓神经退行性病变[13]。

1.2.2 抗抑郁 姜黄素的抗抑郁作用可能与提高海马和额叶皮层中5-HT、NA及DA的水平和降低它们的代谢转化率、激动mTOR信号通路有关，还与抑制谷氨酸、5-羟色胺、多巴胺、COX-2、PGE2合成有关[14]。

1.2.3 其他神经疾病 姜黄素对神经病理性疼痛的镇痛作用与抑制神经节中p-CREB、p-ERK、c-fos、NF-kBp65、CX3CR1表达有关[15]。在保护抗脑缺血再灌注损伤中，姜黄素可以通过抑制NF-κB、ICAM-1、MMP-9蛋白的表达、抑制p38MAPK、JNK/SAPK和ERK1/2信号转导通路，保护脑缺血再灌注损伤后海马神经细胞[16]。姜黄素可以保护海马神经元，有效地降低癫痫所致肌阵挛抽搐的发作次数[17]。

1.3 呼吸系统

1.3.1 慢性阻塞性肺疾病 慢性阻塞性肺疾病是一种中老年最常见的慢性气道炎症性疾病。姜黄素通过以下几方面阻止慢性阻塞性肺疾病的发展[18-21]：①提高组蛋白乙酰化酶2的水平、调节Th17/Treg平衡和抑制NF-κB、TLR的表达抑制炎症反应；②姜黄素本身的化学结构和活化Nrf2信号通路可以减少氧化应激反应的发生；③通过多种途径减少血管内皮细胞的损伤，如激活SIRT1、LC3-I、LC3-II和Beclin1，抑制Notch、CHOP和GRP78，诱导自噬等；④通过抑制转录激活因子AP-1的表达抑制肺泡上皮细胞内质网应激；⑤通过提高机体HDAC2的表达增强糖皮质激素的抗炎作用。

1.3.2 哮喘 哮喘是一种气道慢性非特异性炎症。姜黄素可通过Th1/Th2的免疫反应、Noch1-GA-TA3信号通路、增加Treg细胞数量、抑制NF-κB、IL-4和IL-5活性等减轻气道炎症；通过减少TGF-β1、IP3R1、ICAM-1和增加caveolin-1的表达等抑制气道周围平滑肌增厚，减轻气道重塑[22]。

1.3.3 其他呼吸疾病 姜黄素可增加肺表面活性蛋白D的分泌、降低促炎性细胞因子水平，并通过抗氧化作用预防和治疗急性肺损伤[22]。姜黄素可对抗肺纤维化，其通过增加HO-1的表达，降低TGF-β的水平，抑制TNF-7、IL-1β、IL-8等蛋白的表达，抑制SMAD和ERK信号通路来抑制肺组织胶原沉积、成纤维细胞增殖[23]。

1.4 消化系统

1.4.1 肝损伤 姜黄素对多种肝脏损伤具有保护作用。在小鼠爆发性肝炎模型中发现，姜黄素可抑制CD4+T细胞和炎症细胞的数量，减少多种炎症介质的释放[24]。在乙肝感染模型中，其可下调共价闭合环状DNA相关组蛋白的乙酰化程度，抑制乙肝病毒的复制，并通过靶向Wnt/β-catenin、Ap1、STAT3、MAPK和NF-κB等多种细胞和分子途径对HBV患者发挥治疗作用[25]。有害物质(如剧毒金属、四氯化碳等)造成肝损害时，姜黄素可通过促进有害物质代谢、诱导HO-1活性、抑制EGFR-AA通路、提高抗氧化能力等修复肝损伤[26]。

1.4.2 溃疡性结肠炎 溃疡性结肠炎是一种结肠黏膜慢性非特异性炎性疾病。姜黄素改善溃疡性结肠炎的机制为：抑制TLR-4受体活化、激活PPAR-γ、调节巨噬细胞和免疫细胞、抑制p38MAPK信号通路、抑制促炎性细胞因子的产生、抗氧化应激、抑制NO和iNO、减轻痛觉、维持肠道菌群等[27]。

1.4.3 其他消化疾病 姜黄素通过降低NPC1L1的表达来抑制胆固醇在小肠的重吸收，从而抑制胆囊结石的发生[28]。姜黄素可以改善间歇性睡眠剥夺大鼠、高脂喂养大鼠的肠道菌群失调[29]。姜黄素可有效地抑制阿托品、环磷酰胺和L-精氨酸引起的胃肠蠕动减慢[30]。

1.5 内分泌系统

2型糖尿病是临床常见的慢性代谢性疾病，近年来其患病率和死亡率逐渐升高。姜黄素对2型糖尿病具有降糖作用，作用机制是[31-32]：①通过上调IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、MCF-1、MIP-1等蛋白的表达，抑制NF-κB、JNK和MAPK信号通路，增加胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗；②通过上调NrF-2、HO-1、GLUT2蛋白的表达，增加细胞中cAMP，保护并促进胰岛β细胞再生、增加胰岛素释放；③通过抗氧化作用和清除过氧化物自由基来改善胰岛素抵抗。姜黄素同时对糖尿病并发症具有良好的稳定病情和治疗效果，如糖尿病肾病、糖尿病认知功能障碍、糖尿病心肌病等。

1.6 肿瘤性疾病

癌症是医学界的难题，占死亡原因首位。姜黄素被认为是可以治疗多种肿瘤、增强多种化疗药物敏感性的辅助药物。姜黄素抗肿瘤的主要作用可能与以下几条途径有关[33-34]：①调控细胞信号转导通路，如PI3K/Akt通路、MEK/ERK通路、ASK1/MKK4/JNK应激信号通路、Wnt/β-catenin通路等；②调控CDK1、DAPK1、PTEN等蛋白的表达水平，使肿瘤细胞周期停滞，③调控细胞相关凋亡蛋白，如caspase、Bcl-2、IAPs、NK-κB蛋白家族等；④调控MMPs、VEGF、JNK、HIF-α等蛋白活性，抗肿瘤血管形成；⑤通过清除自由基、增强氧化酶SOD、CAT水平，修复氧化的失衡。姜黄素的抗多药耐药性可能与下调P-糖蛋白、多药耐药相关蛋白(MRP-1)等有关。

1.7 其他疾病中的应用

姜黄素具有防治肥胖作用，其能够降低低密度脂蛋白、升高三酰甘油脂肪酶、激活PPAR-γ信号转导通路等，从而起到降血脂和调节脂肪代谢的作用[35]。在自身免疫性疾病中，如类风湿关节炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮等，姜黄素可抑制T细胞、B细胞及树突状细胞的增殖并调节多种细胞因子水平，在免疫反应发展中发挥重要作用[36]。在骨伤科疾病中，姜黄素对骨关节炎、脊髓损伤、骨代谢疾病的治疗具有良好的效果，可保护软骨细胞、抑制破骨细胞形成、促进成骨细胞分化，并保护脊髓神经细胞[37]。

2 总结与展望

综上所述，姜黄素具有广泛而重要的药理作用，具有一定的开发利用价值和应用前景。在抗肿瘤方面，姜黄素通过多种作用机制对恶性肿瘤细胞促凋亡、抑制增殖和转移，并且和多种抗肿瘤药联合应用，可增强其抗肿瘤效果。在非肿瘤疾病中，姜黄素通过抗炎、抗氧化、降糖、降脂、保护神经和软骨细胞、调节自身免疫系统等途径，来预防和治疗不同系统的多种疾病，显示出良好的功效。由于姜黄素的药理作用较为复杂，还需要进一步研究，希望姜黄素能成为治疗多种疾病的有效药物应用于临床。