德谷胰岛素与利拉鲁肽复方制剂IDegLira在2型糖尿病综合管理中的优势

高天舒

辽宁中医药大学附属医院，辽宁 沈阳 110033

1 指南建议：2型糖尿病患者的治疗应追求综合获益

随着人口老龄化和生活方式的改变，我国成人糖尿病患病率从1980年的0.67%迅速攀升至2017年的11.2%［1］。与之对应的，2017年，我国糖尿病知晓率、治疗率、控制率分别为43.3%、49.0%、49.4%［2］，这让我们清醒地认识到，优化血糖控制仍是我国慢性病管理的巨大挑战。

《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》指出，2型 糖尿 病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者常合并代谢综合征的一个或多个组分，如高血压、血脂异常、肥胖等，使T2DM并发症的发生风险、进展速度及危害显著增加。科学、合理的T2DM治疗策略应该是综合性的，包括血糖、血压、血脂和体质量的控制。2021年美国糖尿病学会（American Diabetes Association，ADA）糖尿病医学诊疗标准［3］建议，为防治动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）和心力衰竭（heart failure，HF），T2DM患者需每年系统地评估心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）风险因素。这些因素包括肥胖/超重、高血压、血脂紊乱、早发冠状动脉粥样硬化性心脏病家族史等。2018年ADA联合欧洲糖尿病研究协会（European Association For the Study of Diabetes，EASD）发布的关于T2DM管理的立场声明［4］建议，积极控制糖尿病患者的多重心血管危险因素、降低糖尿病患者心血管事件及心血管死亡的发生率能给糖尿病患者带来显著获益。多国指南做出类似推荐是基于多项循证证据结果。中国3B研究结果显示，随着危险因素增多，T2DM患者发生CVD等并发症的风险增高，仅合并高血压时，发生CVD的风险为13.8%；仅合并高血脂时，风险为9.0%；同时合并高血压和高血脂时，风险为27.6%，均高于未合并风险因素时的4.1%（均P＜0.001）［5］。此外，体质量增加也导致心血管风险因素——血脂（三酰甘油、胆固醇、低密度脂蛋白）均明显升高，血压（收缩压、舒张压）达标率均降低［6］。由此可见，T2DM患者应该实施综合管理策略。

2 证据论证：糖尿病综合管理策略有助于改善T2DM患者预后

对T2DM患者的多种风险因素进行综合管理，有助于改善T2DM患者的整体预后。中国一项随访5.7年的研究发现，CVD累积发病率随着基线治疗目标数量的减少而增加，提示危险因素的控制越佳，CVD风险越低［7］。同时干预多个危险因素，可有效改善T2DM患者的预后，尤其是心血管预后。Steno-2研究探究了多因素综合干预（降糖、降压、降脂及抗血小板）强化治疗对糖尿病并发症、全因死亡以及生存期等多方面的影响。结果表明，与常规治疗组相比，综合干预7.8年可显著降低患者大血管并发症风险，并且还能带来一定的微血管并发症获益［8］；干预及后续随访13.3年，综合干预组全因死亡风险较常规治疗组低46%［9］；21.2年的随访结果表明，综合干预组平均生存时间延长了至少7.9年，死亡/首次CVD事件发生事件延后了8.1年，并且全因死亡风险下降45%，全因死亡率的下降主要归因于CVD风险的降低（干预组CVD死亡风险下降62%）［10］。

此外，T2DM患者的体质量管理也是不容忽视的问题。研究显示，合并超重或肥胖的T2DM患者如能达到和维持体质量减轻≥5%，可改善血糖、血压、血脂，并且可能减少控制危险因素所需的药物治疗。更大幅度体质量减轻可能带来更多对血糖控制和心血管风险的益处［11］。

3 临床实践：IDegLira有望成为糖尿病综合管理的新选择

新型降糖药物的循证医学证据和临床使用经验的积累，为T2DM患者的治疗提供了新选择。胰岛素仍是现有降糖药物中降低糖化血红蛋白（HbA1c）最多的药物，其中基础胰岛素，被推荐为起始胰岛素治疗方案之一。胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）具有多重降糖外获益。两者联合治疗可以减少低血糖风险，避免胰岛素治疗带来的体质量增加等不良反应，降糖机制互补，相得益彰。此外，近年来的心血管结局试验（CVOT）证实部分GLP-1RA治疗具有明确的心血管保护作用［12］，DEVOTE研究则证实了德谷胰岛素具有CVD安全性［13］。然而，两者皆为注射制剂，治疗方案的复杂性增高可能降低患者的依从性［14］。因此，2021年ADA糖尿病医学诊疗标准［15］推荐，起始基础胰岛素联合GLP-1RA治疗时，可考虑使用复方制剂。

IDegLira是全球首个上市的基础胰岛素与GLP-1RA的复方制剂，包含德谷胰岛素（100 IU/mL）和利拉鲁肽（3.6 mg/mL），注射装置为3 mL 预填充笔。1剂量单位包含德谷胰岛素1 IU和利拉鲁肽0.036 mg，每日最大剂量为50剂量单位（德谷胰岛素50 IU和利拉鲁肽1.8 mg），每日注射1次，不受进餐时间影响，可在一天中任意时间注射，但最好在每天同一时间注射［16］。重要的是，德谷胰岛素和利拉鲁肽独特且稳定的分子特性使得它们可以在同一制剂中同时保持两种成分各自的药理特性，无论是健康受试者还是T2DM患者，在全剂量范围内，IDegLira中的德谷胰岛素和利拉鲁肽两种成分的药物吸收、代谢均不会互相影响，各自的药代动力学特征保持不变［17］。

DUAL系列研究证实，无论是从未接受过胰岛素治疗的患者，还是在基础胰岛素基础上进一步优化治疗的患者，IDegLira的降糖疗效均优于基础胰岛素或利拉鲁肽。而且与基础-餐时胰岛素方案相比，IDegLira不仅降糖疗效达到了非劣效，而且低血糖风险更低、体质量增加更少，同时还具有改善血压、血脂等心血管危险因素的效应，可多方面为患者带来多重获益。（1）降低高血糖：在接受磺脲类/二甲双胍治疗的T2DM患者中，起始IDegLira治疗26周，HbA1c值由基线的7.9%降至6.4%，降幅高达1.5%［18］。在二甲双胍/吡格列酮治疗血糖控制欠佳的患者中，起始IDegLira降糖疗效好于联合德谷胰岛素，且优于联合利拉鲁肽（IDegLira、德谷胰岛素和利拉鲁肽组的HbA1c降幅分别为1.9%、1.4%和1.3%）［19］。在基础胰岛素加二甲双胍或磺脲/格列奈类控制不佳的T2DM患者中，与转换为德谷胰岛素治疗相比，转换为IDegLira可进一步降低HbA1c（IDegLira和德谷胰岛素组降幅分别为1.9%和0.9%）［20］。多种口服降糖药联合GLP-1RA治疗血糖控制欠佳的患者，改为IDegLira治疗较继续GLP-1RA治疗可进一步降低HbA1c水平（IDegLira和继续GLP-1RA治疗组降幅分别为1.4%和0.3%）［21］。在口服降糖药控制不佳的患者中，分别采用IDegLira和甘精胰岛素U100治疗26周，结果显示，IDegLira组HbA1c降幅大于甘精胰岛素U100组，降幅分别为2.0%和1.5%，严重或血糖确证的症状性低血糖及夜间低血糖发生率均低于甘精胰岛素组［22］，且自随机分配至需要强化治疗的时间较甘精胰岛素U100组更长（中位时间分别为＞2年和大约1年），104周期间，IDegLira组需要强化治疗的患者比例（37%）低于甘精胰岛素U100组（66%）［23］。对于基础胰岛素控制欠佳患者，转为IDegLira可较优化基础胰岛素治疗进一步降低HbA1c水平（两组降幅分别为1.81%和1.13%），转为IDegLira方案与转为基础-餐时胰岛素方案的血糖控制效果相似（两组HbA1c降幅均为1.5%），且与基础-餐时方案相比，IDegLira组严重或血糖确证的症状性低血糖发生率降低89%，夜间低血糖发生率降低92%［24-25］。一项欧洲的真实世界研究也显示，基线时接受非注射降糖治疗、基础胰岛素、GLP-1RA、胰岛素/GLP-1RA自由联合、胰岛素每日多次注射的患者转为中等剂量IDegLira治疗6个月后，所有患者的HbA1c水平显著降低，降幅达0.9%（P＜0.0001）［26］。由此可见，IDegLira作为起始或优化注射治疗均可进一步改善血糖控制，而HbA1c的改善又有利于降低CVD风险。（2）减轻体质量：由于IDegLira中的利拉鲁肽具有减轻体质量的作用，可避免胰岛素治疗带来的体质量增加。DUAL系列研究的结果也印证了这一点。DUAL系列研究中，IDegLira治疗组多数呈现体质量减轻，减轻幅度在0.5～2.7 kg之间，即使在体质量增加的DUAL Ⅷ［22-23］研究中，体质量增幅也低于同一研究中的甘精胰岛素治疗组。另外两项真实世界研究中，也显示由其他治疗转为IDegLira 6个月后体质量分别减轻0.7kg和1.1 kg。可见，IDegLira治疗可为T2DM患者带来体质量获益，而对体质量进行管理也有助于降低CVD风险［26-29］。（3）改善血压、血脂和其他心血管风险标志物：DUAL系统研究还发现，与基础胰岛素或基础-餐时胰岛素治疗相比，IDegLira治疗与血压、血脂等心血管危险因素的改善相关。与基础胰岛素治疗相比，IDegLira治疗26周时的收缩压降低3.57 mm Hg（P＜0.001），且总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和游离脂肪酸水平均有降低。与基础-餐时胰岛素治疗相比，IDegLira组收缩压降低3.7 mm Hg（P=0.000 3），总胆固醇和游离脂肪酸水平也有小幅降低的趋势［25］。DUAL Ⅱ研究［20］同时评估了其他心血管风险标志物，发现除年龄≥65岁的参与者外，所有亚组的IDegLira治疗者脑钠肽（BNP）水平显著低于德谷胰岛素组。对DUAL Ⅱ、Ⅴ和Ⅶ研究的事后分析［30］也发现，与基础胰岛素或基础-餐时胰岛素治疗相比，多数亚组中IDegLira治疗者的平均收缩压显著降低，LDL-C和非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）水平降低或持平。此外，瑞士一项单一中心的真实世界研究也发现，转为IDegLira治疗后患者收缩压和舒张压均有小幅降低［31］。上述结果与LEAD-6［32］和LEADER研究［33］中利拉鲁肽组血压降低和血脂改善的发现一致，故推测IDegLira对血压、血脂等心血管风险标志物的有利作用来源于其中的利拉鲁肽成分。除降低血糖、减轻体质量外，利拉鲁肽也可能通过减轻全身炎症、减少动脉粥样硬化斑块形成等机制发挥心血管保护作用。

综上所述，T2DM患者CVD风险显著增高，采用糖尿病综合管理策略有助于减少CVD风险。复方制剂IDegLira通过两种互补的机制不仅能够显著改善血糖控制，又因利拉鲁肽具有安全降糖、减轻体质量和心血管保护的特性，可避免胰岛素治疗带来的低血糖风险和体质量增加。此外，与基础胰岛素或基础-餐时胰岛素治疗相比，IDegLira治疗与血压、血脂等心血管危险因素的改善相关，更符合糖尿病的综合管理策略，有望助于改善心血管预后。IDegLira适用于多种糖尿病人群，具有多方面的治疗优势，为临床血糖管理提供了一种安全有效、多重获益的治疗选择。