铁代谢异常与骨质疏松症的研究进展

史培华 邵晋康

铁是人体所必需的微量元素之一，在Hb、DNA和神经递质的合成、线粒体功能和先天免疫反应等生命活动中发挥着重要的作用[1]。铁代谢异常(铁过载/铁缺乏)可使多种疾病的发生风险大大增加，如类风湿关节炎[2]、贫血[3]、动脉粥样硬化[4]、骨病[5]、呼吸系统相关疾病[6]等。

骨质疏松症(osteoporosis，OP)是一种以骨量低、骨组织微结构损坏，导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性代谢性骨病。随着人口老龄化和寿命延长，OP老年人骨折风险、致残致死率逐年提高，影响居民健康、加重社会经济负担，已成为全世界需要共同应对的一个重大公共卫生挑战。然而，由于OP的发生、发展涉及多方面因素，其防治方法依然是目前的研究热点、难点。OP的危险因素主要包括高龄、更年期、性腺功能低下、吸烟、酗酒、钙和(或)维生素D缺乏、缺乏运动、影响骨代谢的疾病以及使用影响骨代谢的药物等。近年来大量研究表明，铁代谢异常与OP的发生、发展有着密不可分的联系。铁过载或铁缺乏通过影响成骨细胞(osteoblast，OB)、破骨细胞(osteoclast，OC)的分化以及活性，从而破坏骨重建的微妙平衡，最终导致OP[7]。本文就铁代谢异常致OP的相关机制，以及通过纠正铁代谢异常治疗OP的最新进展作一总结。

1 铁代谢概述

铁是维持机体正常代谢所必需的微量元素之一。正常成年人体内含铁量约为3～5 g(男性约为35～45 mg/kg，而绝经前女性由于月经反复，含铁量稍低)，其中发挥生理功能的铁主要包括血红蛋白铁、肌红蛋白铁、各种酶和辅酶因子中含的铁以及血浆中运输的铁，含量约占70%。剩余部分以含铁血黄素或铁蛋白(SF)的形式储存于肝脏、脾脏、骨髓等器官中[8]。铁的主要来源是衰老红细胞被巨噬细胞吞噬后分解生成，少部分铁通过食物经肠道吸收而来。由于机体缺乏有效的排铁机制，因此体内铁稳态的维持主要通过调控其吸收、转运、细胞摄取、储存以及循环等一系列代谢过程来实现。

2 铁代谢与OP

机体骨骼发育是通过骨重建实现动态平衡的过程。OB介导的骨形成与OC介导的骨吸收之间的协调配合共同维持着骨重建的稳态[9]。骨重建失衡学说是目前被广泛接受的骨质疏松发病理论，当某种原因导致正常的骨重建动态平衡被打破时，则出现骨吸收大于骨形成的病理状态，从而导致骨质吸收及强度下降，造成骨量的丢失[10]。铁过载/铁缺乏正是通过引起骨重建稳态的改变，使骨吸收增加、骨形成减少，最终引起OP。

2.1 铁过载与OP

2.1.1 铁过载：当转铁蛋白结合铁的能力达到饱和时，蓄积在组织和血液循环中的游离铁过多，导致严重的病理状态，称为“铁过载”。铁过载通常分为特发性和继发性两大类。特发性铁过载是一种导致体内铁蓄积过多的先天性代谢紊乱，为常染色体隐性遗传病[11]。继发性铁过载常由大量输血、长期口服铁剂、慢性酒精成瘾和摄入含铁食物过多或某些血液疾病引起。目前国际上尚无统一的铁过载诊断标准。2011年《铁过载的诊断治疗中国专家共识》指出，在临床规范化诊疗过程中建议采用欧美标准，即排除活动性炎症、肝病、肿瘤、溶血和酗酒等相关因素的影响后，SF>1000μg/L即可诊断为铁过载[12]。

2.1.2 铁过载对OC的影响：OC源于单核细胞-巨噬细胞谱系的髓样细胞，是一种特殊的终末分化细胞。其分化和功能主要受2种细胞因子调控：巨噬细胞集落刺激因子(macrophage colony-stimulating factor，M-CSF)和NF-κB配体的受体激活剂(receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL)[13]。在骨吸收过程中，M-CSF与巨噬细胞集落刺激因子受体(M-CSFR)结合，促进OC前体的增殖和活化，并调节RANKL的持续表达。RANKL激活OC前体细胞和破骨细胞膜表面的NF-κB受体激活剂(RANK)受体，从而导致OC的形成和活化[14]。骨保护素(osteoprotegerin，OPG)是一种由OB产生的可溶性RANKL诱饵受体，与膜受体RANK竞争性结合RANKL，阻断RANKL与RANK的结合，从而影响OC形成和骨吸收。而RANKL/OPG系统是OC分化和激活的主要调节剂[15]。铁过载可加速OC的分化和活化，促进骨吸收过程，其机制目前已知包括以下几种：(1)大量游离铁使线粒体呼吸能力提高，可为OC的分化提供更多的能量[16]；(2)铁过载可促进被RANKL诱导的单核巨噬细胞向OC分化[17]；(3)过量铁通过芬顿反应产生过量活性氧(reactive oxygen species，ROS)，ROS诱导的氧化应激反应(oxidative stress，OS)通过调节OC转录因子(如NF-κB、活化T-细胞核因子1)的活性促进OC的活化[18]。

2.1.3 铁过载对OB的影响：OB源自骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymalstem cells，BMSCs)。铁过载对体内OB的生物活性具有破坏作用，其机制包括以下几种：(1)铁可促进SF的生成，通过SF的亚铁氧化酶活性抑制OB活性，从而参与OP的发生、发展过程[19]；(2)Runt相关转录因子2(Runx2)是BMSCs向OB分化过程中的关键调节因子，过量的铁通过下调Runx2水平来抑制BMSCs的成骨分化[20]；(3)大量的ROS通过Wnt/β-catenin、磷脂酰肌醇3-激酶/丝氨酸-苏氨酸激酶(PI3K/AKT)等多条信号通路的转导途径，诱导BMSCs的衰老和凋亡，削弱其增殖和成骨分化能力，导致OB生成减少，使骨重建失衡[21]。

2.1.4 纠正铁过载：铁过载是OP的独立影响因素之一，这提示干预铁过载可能在部分OP治疗中具有潜在的临床价值，可以考虑通过降低体内铁含量或使用抗氧化剂治疗OP。铁螯合剂是天然或合成的小分子，因高亲和力而与血浆或组织内的铁离子结合，并促进其通过尿液或者胆汁排出，从而降低体内的铁含量[22]。目前临床上较常用的铁螯合剂主要有去铁胺(deferoxamine，DFO)、去铁酮(deferiprone，DFP)和地拉罗司(deferasirox，DFX)。DFO是临床上首个与铁有较强亲和力的去铁剂，通过与SF、含铁血黄素结合Fe3+生成铁胺络合成物质，从而有效地清除肝脏上的铁沉积[23]。然而，由于DFO口服吸收差、半衰期短，给药方式要求皮下泵入或静脉滴注，并且需要重复注射或连续输注，从而导致病人治疗的依从性较差。正是由于这种局限性的存在，推动了新型铁螯合剂(DFP和DFX)的面世，并应用于临床。DFP是1980年左右应用于临床的第一种口服铁螯合剂，与铁具有良好的亲和力，能够有效地控制体内铁负荷，可透过组织细胞膜与胞内铁螯合，同时能降低血清SF中的铁。口服给药后于上消化道快速吸收，可显著改善病人依从性较差的问题，但因其不良反应明显，部分学者认为该药的临床价值并未明显优于DFO，其安全性已成为广泛应用于临床的限制性因素[24]。DFX作为新型的口服三价铁螯合剂，适用于2岁以上的铁过载病人[12]。由于DFX半衰期长，口服给药方便，比DFO和DFP不良反应少，病人的耐受性较高，依从性较好，临床应用前景更为广泛[25]。另一方面，过量的铁会破坏骨组织细胞的氧化还原平衡，导致组织中抗氧化剂的减少和脂质过氧化物的积累，影响DNA复制，导致细胞死亡。因此，增加抗氧化剂(如维生素C、维生素E、白藜芦醇、黄酮类化合物等)的摄入可以减少OS，增强骨骼,降低骨折风险。

2.2 铁缺乏与OP

2.2.1 铁缺乏：铁缺乏是世界上最常见的营养障碍之一，通常是由饮食摄入铁不足或慢性失血引起的。相关文献表明，当人体内的血清铁水平<35 g/dL或血清SF水平<20 g/L时，即可定义为“铁缺乏”[26]。长期铁缺乏，可导致缺铁性贫血、儿童生长发育迟缓、智力低下,对免疫系统产生消极影响等[27]。

2.2.2 铁缺乏引起OP的相关机制：近年来关于铁缺乏与骨代谢的关系研究相对较少，其分子机制不如铁过载那么清楚，有少数人群试验表明，铁缺乏对OP的发生具有推动作用[28]。目前关于铁缺乏导致骨质流失的机制有以下几种假说：(1)长期缺铁可导致贫血，而贫血病人常伴有组织器官缺氧，而低氧条件影响缺氧诱导因子1a(HIF1a)、HIF2a、血管内皮生长因子等内源性调节因子的活性及表达，进而诱导OC的形成，导致骨量丢失[29]。(2)铁作为辅因子参与脯氨酰和赖氨酰羟化酶的形成，而后者是骨胶原合成过程中必不可少的酶[27]。(3)铁在细胞色素P450单加氧酶(cytochrome P450，CYP450)家族中起着重要作用，而维生素D向1,25-二羟维生素D3的转化需要在肝脏和肾脏中进行2个羟基化步骤，羟基化所需要CYP2R1和CYP27B1均属于CYP450家族[30]。因此，维生素D的代谢依赖于铁，铁缺乏可能会干扰维生素D的活化，从而导致大量的骨质流失。值得注意的是，2012年Zhao等[31]研究了不同铁水平对人OB活性的影响，结果发现过量的铁以浓度依赖性的方式抑制OB的活性，而轻度铁缺乏会促进OB活性，但严重的低铁水平会抑制成骨作用。然而严重的铁缺乏或轻度的铁缺乏对骨骼的影响程度尚不清楚。

目前还尚未有研究表明可以直接通过补充铁来治疗OP。对于慢性贫血病人，需警惕发生OP，临床医生可及早进行OP风险评估和相关检查，必要时进行干预及治疗，预防OP骨折的发生。

3 结语与展望

综上所述，铁代谢在骨重建平衡中发挥着重要作用，能够维持骨稳态的平衡。近年来，铁过载通过调节相关分子或信号通路导致OP的相关机制已经有了较为明确的研究结果，铁螯合剂和抗氧化剂可以预防或改善与铁过载相关的骨骼异常。但是目前针对铁缺乏与OP关系的研究较少，其机制还尚未完全清楚，需要我们通过研究来揭示缺铁对OB、OC分化和增殖的影响，为临床治疗OP以及药物开发提供新思路。