温阳化气法治疗糖尿病肾病IV期临床观察

员富圆

糖尿病肾病(DKD)是糖尿病严重的微血管并发症，病理表现为肾小球硬化，在糖尿病中发病率为30%～50%，且发病率逐年增加，目前已成为慢性肾病和终末期肾病的主要病因[1]。本病远期预后差，尤其在进展至肾功能失代偿期后，常合并贫血、水肿、电解质紊乱、多脏器衰竭等复杂情况，严重影响患者的生活质量，导致家庭及社会的经济负担不可估量[2]。虽然目前血透技术已非常成熟，但不同患者对透析治疗的依从性差异较大，一部分患者将长期徘徊在等待透析阶段[3]，此时西医的常规干预措施疗效有限，医疗风险巨大。近年来，在发病机制方面，“微炎症”学说成为研究的热点之一。众多学者认为炎症反应与糖尿病肾病的发生进展关系密切[4-6]。因此，探索中医药在糖尿病肾病治疗中的优势，仍具有显著的社会意义。本研究在气化理论指导下，以温阳化气法为治疗核心，探索DKD IV期治疗中的干预方法，为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取三门峡市中医院2017年4月—2020年10月接受治疗的糖尿病肾病患者(脾肾阳虚，湿瘀阻络型)60例，随机分为观察组和对照组，每组30例。治疗组中男17例，女13例；平均年龄(46.5±13.59)岁。对照组中男16例，女14例；平均年龄(45.47±15.93)岁。2组患者治疗前的年龄、性别、病程、血糖、血压、体质量、血脂等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。所有病例均经三门峡市中医院医学伦理委员会审批。

1.2 纳入标准依据《中国2型糖尿病防治指南(2013年版)》[7]诊断标准诊断2型糖尿病。糖尿病肾病IV期分期标准参考Mogensen分期执行[8]。依据《中药新药临床研究指导原则》[9]制定中医辨证标准。①主症:口淡无味、纳呆食少，神疲倦怠、腰膝酸痛，畏寒肢冷、夜尿频多、性欲减退；②次症:面色白或晦暗，面足浮肿，脘腹满闷，肢体困重，皮肤甲错，口唇或爪甲紫暗，大便黏滞不爽；③舌质紫暗，舌下静脉迂曲青紫，舌体胖大、有齿痕，舌苔或腻或厚，脉沉迟或涩。具备主症3项和次症2项，结合典型的舌脉表现即符合中医辨证标准。参与此项研究患者均知情同意并签署知情同意书。

1.3 排除标准①1型糖尿病、应激性高血糖；②糖尿病酮症或酸中毒；③合并严重感染、电解质紊乱的患者；④少尿、无尿或已透析患者；⑤严重的心脑血管等其他系统疾病；⑥各种原发性肾病、非糖尿病肾病；⑦妊娠、哺乳期女性，未成年人，精神疾病患者；⑧依从性差，不配合治疗者。

1.4 研究方法入组前2周为洗脱期，停用影响本项研究的所有药物。参考《中国2型糖尿病防治指南(2013年版)》[7]对所有患者均给予标准的糖尿病肾病饮食、运动教育，使用胰岛素注射控制血糖，首选二氢吡啶类钙拮抗剂控制血压，根据综合危险因素分级制定血糖、血压、血脂控制目标，避免血糖、血压波动。治疗组在对照组基础上加用中药制剂温阳化气汤治疗，用药基本组成：黑顺片10 g，肉桂15 g，干姜12 g，生甘草10 g，党参20 g，苍术18 g，黄连10、木香6 g，佩兰15 g，杏仁20 g，丹参30 g，水蛭6 g，泽泻15 g，土茯苓30 g。上述药物水煎，每日1剂，早晚分服，4周为一个疗程，连续治疗3个疗程。

1.5 观察指标①2组治疗前后的综合疗效比较。②2组治疗前后尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、肾小球滤过率(eGFR)、24 h尿蛋白定量(UP)、空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 hPBG)、血清胱抑素C(CysC)、C反应蛋白(CRP)疗效比较。

1.6 疗效判定标准综合疗效参考《中医病证诊断疗效标准》制定[10]。显效：中医证候总积分下降70%以上或恢复正常，主要指标下降大于15%，其中eGFR增加>15%；有效：中医证候总积分下降30%以上，小于70%，主要指标下降小于15%，其中eGFR增加小于15%；无效：中医证候总积分未下降，监测指标无变化或较前变差。总有效率=(显效例数+有效例数)/各组总例数×100%。Ccr(ml/min)=[(140-年龄)×体质量×(0.85女性)]×1.73/(72×Scr)。中国体表面积通用公式：BSA=0.0061×身高+0.0124×体质量-0.0099。估算肾小球滤过率：eGFR(ml/min·1.73 m2)=Ccr×1.73/体表面积[11]。

2 结果

2.1 2组患者综合疗效比较对照组总有效率53.3%，治疗组总有效率为80.0%，组间比较P<0.05，差异有统计学意义，治疗组优于对照组。见表1。

表1 2组患者综合疗效比较 (例，%)

2.2 2组患者治疗前后肾功、尿蛋白指标比较治疗前2组间的BUN、Scr、eGFR、UP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后2组的BUN均较治疗前下降，差异有统计学意义，且治疗组优于对照组(P=0.004<0.05)。治疗后对照组Scr、eGFR、UP水平与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)，但治疗组Scr、eGFR、UP水平与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)，且治疗组优于对照组(P=0.015、0.021、0.035<0.05)。见表2。

表2 2组患者治疗后肾功、尿蛋白指标比较 (例，

2.3 2组患者治疗前后血糖、炎症指标比较治疗前2组的FBG、2 hPBG、CysC、CRP水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后2组的FBG、2 hPBG均较前下降，但组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，疗效相当。治疗后对照组的CysC、CRP水平与治疗前比较，差异无统计学意义(P=0.934、0.685>0.05)，但治疗组的CysC、CRP水平与治疗前比较，差异有统计学意义(P=0.000、0.000<0.05)，治疗组优于对照组(P=0.021、0.010<0.05)。见表3。

表3 2组患者治疗前后血糖、炎症指标指标比较 (例，

3 讨论

糖尿病肾病远期危害大，严重影响患者的生活质量，是糖尿病患者致死、致残的主要原因[12]。本病发病机制复杂，一般认为是遗传因素、糖基化产物积聚、肾血流动力学改变、炎症反应、足细胞损伤、氧化应激等多因素共同参与的一个病理过程[13]。当肾小球基底膜出现病理性改变，如增厚、系膜增殖或出现持续性蛋白尿，即使通过严格的控制血糖、血压、蛋白尿及抗动脉硬化等一般措施也不能完全阻滞肾损伤的发生和进展[14]，预后较差。近年来，“微炎症”状态成为医学界研究的焦点之一，许多学者认识其在DKD进展中的重要作用。“微炎症”状态是一种由非生物感染引起的慢性、低水平的炎症反应，而本病进展过程中常伴随各种“微炎症”因子的过度表达[15]。因此，控制“微炎症”因子的水平即有可能延缓病情进展。血清CRP、CysC等微炎症指标证实与糖尿病肾病血管内皮细胞损伤关系密切[16]，但目前西医治疗方面尚无明确的且安全有效的方法。本研究证明联合温阳化气汤的治疗方案较单纯基础治疗有比较优势，安全可靠。

糖尿病肾病隶属中医“肾消”“水肿”“虚劳”等范畴。现代中医理论也认识到脾肾亏虚，浊毒下陷是糖尿病肾病的基本病理机制[17]。本病是在糖脂代谢紊乱基础上导致的不良结局，对病因病机的思考和探索能为临床治疗提供更具体的思路和方法。《素问·六微旨大论》有云:“物之生从于化，物之极由乎变，变化之相薄，成败之所由也”。说明自然万物始终处于不断生化极变的过程中，而中医认为气化是气的运动变化，气又是自然万物最基本的成分，气化过程也是物质的运动变化过程。因此，物质和能量生化极变的过程与气化作用关系密切，气化作用与人体的糖脂代谢过程有关，气化功能失常在糖尿病肾病发病过程中有重要作用。《圣济总录》中已有记载：“消渴日久，肾气损伤，肾主水，肾气虚衰则气化失常，开合不利，水液聚于体内发为水肿”。笔者认为，本病患者多为先天脾肾不足或后天失于调养，以至气化失常而精微失布，氤氲失常而聚邪内生，气机不利而经络阻滞，病情由浅入深逐渐加重，五脏受累，形以脾肾两虚为核心的虚实夹杂证，而气化功能失常贯穿始终。此外，少阴肾为三阴之枢，太阴脾为升降之枢，一旦枢机不利，开合失度，也最易导致气化失常，以致痰浊、水饮、湿毒、瘀血等聚集损络，进一步影响气化,故病程中常兼夹水湿、痰饮、瘀血等病理产物。本病早期以脾肾气虚为主，中期气虚及阳，脾肾阳虚，病情迁延进展，阳损及阴，最终阴阳两虚而肾脏衰竭。然而，中期治疗承上启下为本病治疗关键。阳主动，阴主静，通过温阳化气推动气化、气机运转，则病情可能稳定，故认为本病治疗过程中应注重温阳化气法。

本研究采用温阳化气汤治疗，方中附片、肉桂、干姜辛味性热，量少性专，意在微微生火以助气化。肾为水火之脏，阳动则气化，阴静则精生，附片配干姜能温肾阳、暖下焦、散痼寒、除湿痹并能引火归原。干姜主中焦而温肺散寒，配附片具有散寒化饮之功效。甘草味甘性缓，为土药中之王牌，土之藏性能缓附片、干姜等温燥之性而少火生气。脾喜燥恶湿，苍术温燥，入脾、胃经，为燥湿健脾之要药，配伍苦寒之黄连以防苍术温燥伤阴之虞，又可清中焦之湿痰，以助中焦气化。土茯苓为湿毒要药，其性微寒，味淡，归肝、膀胱、胃经，《本草密录》云其“败毒祛邪，不伤元气”。国医大师任继学教授认为其既能通经透络，搜剔经络之湿毒，又能解毒除湿，渗利经络之湿浊，还能正化湿浊而使之归清，达到湿渗浊清毒解，精微固藏，消除蛋白等作用。泽泻可渗湿利浊、挽精逐浊，与土茯苓两药配伍可利肾络之湿浊以治标。木香、佩兰行气畅中，杏仁润肺宣上，配伍土茯苓、泽泻渗下以开通三焦气机。方中水蛭原为嗜血之物,最喜食人之血,其性迟缓而善入,迟缓则生血不伤,善入则坚积易破,破瘀通络而不伤新血,古人谓其有推墙倒壁之功,化瘀破血势如破竹，丹参性寒苦泄，善通行，入血分，两药配伍能活血祛瘀生新。党参健脾益气，与温阳药同用，有“益气温阳”之功，与化瘀通络药同用,有“补气行血”之意,与利水药同用,有“补气行水”之妙。纵观全方，标本兼顾，共奏以温阳化气之功。现代药理研究发现，附片主要成分生物碱酸对多种实验性炎症有抑制作用，其酸性多糖还能增强自然杀伤细胞活性，促进淋巴细胞增殖，提高免疫功能[18]。肉桂主要的提取物肉桂醛、二萜类能够通过调节炎症相关通路，抑制内皮素(ET)、白细胞介素-5(IL-5)、NO、白细胞介素-2(IL-2)等炎症介质的过度反应，降低炎症指标[19]。水蛭具有类炎性介质拮抗作用，高效清除循环免疫复合物，减轻肾小球系膜细胞增殖和肾小球硬化，减轻蛋白尿和低蛋白血症，改善肾功能[20]。土茯苓水提取物可抑制二甲苯所致的耳壳及蛋清所致的小鼠足炎症反应，具有细胞免疫抑制作用[21]。现代药理研究发现，泽泻的主要化学成分是三萜类化合物, 能有效抑制炎症介质的释放，显著降低炎症因子IL-6的浓度，具有较好的抗炎活性[22]。

综上所述，温阳化气法通过推动气化，疏利三焦气机，升清降浊，改善水谷精微的布散失常，改善代谢紊乱。实践证明，温阳化气法联合西药的治疗方案不仅在临床症状、一般肾功指标改善等方面安全有效，而且在微炎症指标控制方面较单纯西药治疗具有优势，疗效确切，是临床值得推广的一种思路和方法。