烟酰胺核糖在神经系统疾病中的研究进展

宋国斌，席国萍，王稼良，袁文馨，王 兴，闫 欢

（山西大同大学医学院，山西大同 037009）

随着全球人口老龄化的加剧以及病毒、环境等其他因素引发的神经损伤，阿尔茨海默症（Alzheimer′s disease，AD）、帕金森症（Parkinson′s disease，PD）、多发性硬化（Multiple sclerosis，MS）、脑卒中（stroke）等神经系统疾病已严重危害到人类的健康，且发病率呈上升和年轻化趋势[1]。目前，针对神经系统疾病没有特效药物，临床药物仅仅是延缓疾病的进展，故筛选和研发治疗效果好且副作用低的药物，一直是神经科学领域的研究热点。

烟酰胺核糖（Nicotinamide riboside，NR）是由烟酰胺和核糖组成的一种维生素B3类营养物质，天然存在于酵母、细菌、牛奶和哺乳动物中，是体内氧化磷酸化和氧化代谢的重要辅酶——烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+）的前体和外源性补充物质[2]。研究表明：NR 可预防神经变性和突触损伤，保护神经元，促进大脑神经生成，减轻神经炎症，改善AD 认知功能、阻止PD 多巴胺神经元损失，在神经系统疾病的治疗中发挥积极作用。本文从NR 神经保护作用机制以及在神经系统疾病的作用予以综述，为筛选和研发神经系统疾病药物以及神经系统疾病的预防、治疗提供新的思路和参考。

1 NR发挥神经保护作用的机制

1.1 转变为NAD+

NR 的细胞穿透性强，不易被血清水解酶灭活。进入细胞后，通过两种途径转变成NAD+，增加细胞内NAD+的水平[3]。第一条途径：NR 在嘌呤核苷磷酸化酶的作用下转变为烟酰胺，之后烟酰胺在烟酰胺转磷酸核糖基酶（Nampt）的作用下，转变为烟酰胺单核苷酸（NMN）[4]，最后由烟酰胺单核苷酸腺苷酰基转移酶（NMNAT）将NMN 转变为NAD+。第二条途径：NR 在烟酰胺核糖激酶（Nrks）的作用下，发生ATP 依赖的磷酸化作用转变为NMN，然后由NMNAT 催化将NMN 转变为NAD+[5]。NAD+作为细胞内重要的信号分子，广泛参与机体生长发育、细胞凋亡、能量代谢、炎症、神经退行性病变等重要生命活动。研究表明：NAD+在与氧化应激累积和炎症相关的神经退行性疾病中明显下降，其水平下降与许多神经系统疾病相关。越来越多的证据显示，NAD+对脑部神经传导、学习、记忆等功能有重要影响。增加NAD+的利用率，能减少大脑梗死面积，改善脑功能，减少急性皮质神经元死亡和水肿[6]。此外，NAD+通过减少氧化应激和细胞凋亡，阻止神经元损伤，加强脊髓再生，在防止轴突机械性损伤和神经毒性损伤方面具有积极作用[7]。

1.2 抗氧化作用

氧化应激是引发神经系统疾病的的重要原因。机体在正常代谢过程中会产生自由基。自由基包含氧自由基（reactive oxygen species，ROS）和氮自由基（reactive nitrogen species，RNS），ROS 和RNS 氧化性强，极易与蛋白质、脂质、核酸等发生反应,导致细胞功能障碍，甚至细胞死亡。正常生理条件下,ROS 的产生和抗氧化系统之间存在一种平衡状态，当这种状态遭到破坏，氧化因素占优时，就会发生氧化应激。

NR 通过增强机体NAD+水平，在与氧化应激、炎症等相关的疾病中发挥积极作用。Sirtum 家族是一组依赖NAD+的去乙酰化酶。Sirt3是Sirtum 家族的一个重要成员，定位于线粒体，能够将线粒体的多种蛋白去乙酰化，调节细胞能量和代谢通路。正常情况下，机体通过超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、过氧化氢酶（catalase，CAT）和过氧化物酶等清除体内多余的反应活性氧类（ROS）。研究表明：NR可激活Sirt3，进一步促进SOD 表达，清除多余的ROS[8]。此外，Sirt3 能直接去乙酰化SOD，从而激活SOD并增强其抗氧化能力[9]。

1.3 保护线粒体

线粒体是机体重要的细胞器，主要功能是为细胞提供能量，还可激活细胞的氧化解毒作用，发挥细胞保护作用。线粒体的功能障碍与神经系统疾病的发生、发展有着复杂的关系。神经系统疾病会破坏线粒体的结构、形态和功能，而线粒体功能受损又会进一步造成神经系统受损。研究证实NR 能增加脑中PGC-1α表达。PGC-1α是线粒体合成的重要标记分子，能与过氧化物酶增殖活化物受体（PPARs）、雌激素受体（ERRs）和核呼吸因子（NRFs）等结合发挥作用，促进线粒体DNA 复制和其他基因表达，诱导线粒体合成增加[10]。NR 还可促进PGC-1α 介导的线粒体膜基因表达而对线粒体代谢提供间接的保护作用[11]。此外，NR 可以通过去乙酰化酶Sirt3，一方面促进线粒体自噬清除细胞内受损的线粒体，另一方面促进线粒体产生新生的健康线粒体，改善线粒体功能，提升线粒体质量，并在氧化应激下，防止线粒体膜去极化[3]。

1.4 抗炎作用

炎症在AD、PD 等多种神经系统疾病的发生、发展中起重要作用。在受到炎性因子等病理刺激时，激活的胶质细胞释放NF-κB、COX-2、iNOS 等促炎因子，导致产生IL-6、IL-1β 等更多的促炎因子、ROS 和TNF-α，最终引起细胞死亡。研究表明：NR可通过减少脑部TNF-α 表达，抑制小胶质细胞和星形胶质细胞激活，降低促炎因子IL-2、IL-5、IL-6 等分泌，减少神经炎症[12]。此外，在高脂饮食饲养的小鼠中，NR 可减少脑中IL-1、TNF-α、IL-6 等神经炎性因子分泌，减轻脑部炎症反应，进一步改善海马功能和空间识别记忆功能[13]。

1.5 增加神经营养因子分泌

神经营养因子（neurotrophic factors，NTFs）是机体产生的具有促进和维持神经元生长、发育、分化、成熟、存活功能的特异性蛋白质或多肽类分子，参与调节神经细胞的生长发育过程，促进神经元修复、轴突再生、防止受损神经元死亡，对神经退行性疾病等具有神经营养和神经保护作用。研究显示神经营养因子分泌不足是导致神经元死亡和影响神经元再生的重要因素。Ear 等[14]研究发现，与常规饲料喂养相比，在哺乳的母鼠饲料中添加NR，可增加母乳中脑源性神经营养因子（BDNF）含量，促进成年鼠海马的神经生成，成年鼠表现出更少的焦虑和抑郁样行为，且空间记忆力更强。

1.6 防止神经元变性，促进神经发育

神经元变性、死亡是神经系统疾病的主要病理变化和导致神经系统疾病的直接原因。研究表明：NR 可以被神经元利用，保护受损的神经元，防止神经元死亡和兴奋性毒性诱导的轴突变性，促进外周和中枢神经系统发挥功能[15]，对天冬氨酸诱导的神经变性具有很强的保护作用[16]，可逆转和预防化疗性周围神经病变[17]，促进激活SOD1G93A 小鼠脑中线粒体URP 信号通路，改善神经生成[18]。此外，Bronw 等[19]研究显示，NR 通过升高细胞线粒体内NAD+水平，进一步激活线粒体Sirt3，保护噪音诱发的听力丧失和螺旋神经节变性，促进突触数量的恢复，保护听力。

2 NR与神经系统疾病

神经系统疾病（如AD、PD、中风等）可由病毒感染、中毒和遗传缺陷等多种因素引起，严重影响患者的身体健康和生活质量。研究显示，NR 可有效预防和治疗PD、AD、中风等神经退行性/变性疾病，可能成为神经退行性/变性疾病的有效临床治疗方案。

2.1 NR对AD的治疗作用

AD 又称老年痴呆，是一种老年人群中最常见的神经退行性疾病，是发达国家第4大老年人死因。AD发病机制复杂，包括胆碱能神经元丢失、炎症反应、Aβ蛋白聚集和Tau蛋白质过度磷酸化等，临床主要表现为记忆、认知、语言、行为障碍及人格改变。其病程长，治疗费用高，给家庭和社会带来沉重的负担。

以往研究表明，PCR-1α 是线粒体合成的重要蛋白分子，能促进线粒体合成，而线粒体可激活细胞内抗氧化作用，发挥保护作用。与正常人相比，AD 患者脑中PCR-1α 水平较低[20]。Gong 等[11]研究表明：给予NR[250 mg（/kg·d-1），3 月]喂养的转基因Tg2567 AD 小鼠，其大脑PCR-1α 的mRNA 含量增加了50%，且表现出更好的认识能力。Hou 等[21]研究发现，NR可显著改善AD 模型小鼠神经炎症、突触可塑性和DNA 损伤，并提高小鼠学习、记忆和运动功能。此外，在AD 啮齿类动物模型中，NR 可以减少氧化损伤，阻止认知能力下降[22]。口服或膳食中补充NR，可降低全脑的神经炎症和淀粉样病变，改善老年鼠和AD小鼠的学习记忆障碍、认识障碍，预防痴呆[23]。

2.2 NR对PD的治疗作用

帕金森症又名震颤麻痹，是仅次于阿尔茨海默症的第二大神经系统变性疾病。其主要病理特征为黑质多巴胺能神经元变性、缺失，黑质多巴胺能神经元胞质内以α-突触核蛋白（α-synuclein）为主要成分的嗜酸性路易小体（Lewy body，LB）的形成及黑质-纹状体通路以多巴胺（Dopamine，DA）为代表的单胺类神经递质的减少。研究证实：在果蝇PD 模型中，NR阻止了多巴胺神经元的损失和运动功能下降，对PD和神经退行性疾病有神经保护作用[12]。在秀丽隐杆线虫PD模型中，NR通过提升NAD+水平，防止多巴胺神经元变性和行为缺陷[24]。

2.3 NR的抗抑郁作用

抑郁症（Major Depressive Disorder，MDD）是一种常见的精神障碍，主要表现为心情低落、思维迟缓、认知障碍、意志行为活动减退等，被WHO 列为全球残疾或非致命健康损失的首要单一因素和自杀的主要因素之一。研究发现：神经可塑性、神经发生、神经营养状态、神经元死亡等都与抑郁症的发生密切相关。王柔昕等[25]研究证实，NR 可有效改善母婴隔离后青春期大鼠抑郁样行为，提高空间学习记忆能力，通过增加前额皮层及海马区的多巴胺和去甲肾上腺素而发挥抗抑郁作用。姜雨彬等[26]发现，NR 可有效缓解酒精暴露小鼠的抑郁样行为，其作用机制可能与NR 对酒精性抑郁小鼠肠黏膜通透性的修复作用有关。

3 结语

NR 是一种天然存在的维生素B3类营养物质。通过提高机体NAD+水平、抗氧化作用、保护线粒体、抗炎作用、促进神经营养因子分泌、神经保护作用等，对神经系统疾病表现出积极的预防和治疗效果。研究表明：NR 具有良好的安全性和治疗窗口。对人类而言，单次补充＜1 000 mg NR 是安全的[27]。在健康中老年群体中，长期补充1 000 mg/d NR 未出现不良反应。然而，超过3 000 mg（/kg·d）摄入，大鼠的肝、肾、卵巢、睾丸均会出现不良反应[28]。在小鼠饲料中添加9 000 mg/kg NR，进行18 周饮食干预，可导致代谢灵活性降低，胰岛素抵抗增加，白色脂肪组织功能紊乱[29]。鉴于高剂量NR 摄入会产生严重副作用，研究合理的NR 摄入剂量，保证最佳治疗效果，最大程度消除副作用，是将NR 应用于临床的一项重要基础研究工作。此外，科学界对NR 的神经保护作用已有初步认识，但全面系统的阐明NR 在各种神经系统疾病中的神经保护机制，还有待于进一步深入研究。因此，开展NR 最佳摄入剂量和神经保护机制研究，将为临床选用NR 或筛选维生素类营养物质作为神经系统疾病的治疗药物，开展神经系统疾病的预防、治疗研究提供重要的前期实验基础和理论参考。