烟酰胺在皮肤科的应用进展

余辉，申国庆

中国医学科学院皮肤病医院，南京 210042

烟酰胺在皮肤科的应用进展

余辉，申国庆*

中国医学科学院皮肤病医院，南京 210042

烟酰胺是皮肤科的常用药，主要用作烟酰胺或烟酸缺乏引起的糙皮病等。近年来，一些试验研究及临床用药发现烟酰胺可用于更加广泛的适应证，例如系统用药治疗天疱疮，局部用于治疗痤疮，降低色素沉着以及调节皮肤光免疫反应等。本文综述了烟酰胺在皮肤科的应用新进展。

烟酰胺；痤疮；色素沉着；光免疫抑制

烟酰胺在皮肤科是一个基础性的维生素类补充剂，用于烟酰胺或烟酸缺乏引起的糙皮病等。我院自制的烟酰胺凝胶制剂在临床用于痤疮、光敏性皮炎等，取得了较好的临床疗效。近年来的临床试验及实验室研究发现，其在抗炎、抑制黑色素转移和降低皮肤光免疫抑制等显有功效，现将烟酰胺在这些方面的研究进展作一归纳概述。

1 治疗痤疮

痤疮是皮肤科的常见病症，好发于青年人群，临床多使用抗炎及抗生素制剂等进行治疗，部分药物存在一定的刺激性，影响了病人的用药依从性。有试验用4%烟酰胺治疗寻常型痤疮，并同1%克林霉素进行了比较。受试者分为两组，分别使用4%烟酰胺凝胶和1%克林霉素凝胶，在两组内又分为油性皮肤和非油性皮肤受试者，每天患处各涂抹两次，在第4周和第8周时评估疗效。结果显示：4%烟酰胺组和1%克林霉素组均能有效地改善痤疮症状，且两组之间并没有显著性差异。同时该试验发现油性皮肤受试者使用4%烟酰胺凝胶，非油性皮肤受试者使用1%克林霉素凝胶时则疗效更佳。在烟酰胺组有14名（35%）受试者仅出现瘙痒、烧灼等轻微的不良反应[1]。

在另一项试验中，使用了更高浓度的烟酰胺凝胶来治疗寻常型痤疮。60名轻度至中度痤疮的女性受试者分为两组，分别外用5%烟酰胺凝胶和2%克林霉素凝胶，分别在第2、4、6、8周时评估治疗效果，结果显示两者均能有效治疗寻常型痤疮，同时两组患者之间并没有显著性差异。在试验中也没有观察到明显的副作用产生[2]。由于克林霉素等抗生素会产生耐药，而且克林霉素凝胶在治疗中可能引起皮肤发红、干燥等副作用[2]，而烟酰胺外用较少引起副作用，即使发生也较轻微，因此烟酰胺凝胶可作为外用治疗寻常型痤疮的备选药物。

2 减少色素沉着

Hakozaki等[3]进行的一项针对120名面部色素沉着患者的试验，其中18名受试者在面部涂搽含有5%烟酰胺的保湿剂，4周后试验结果表明，烟酰胺显著降低了面部的色素沉着。试验中还使用了2%的烟酰胺治疗，也能表现出改善色素沉着的功效，但在统计学上并无显著性的差异，这提示烟酰胺的这种色素沉着改善作用可能是呈浓度依赖性的，即高浓度的烟酰胺疗效更佳。另一项针对白人女性的随机对照试验中，用5%烟酰胺乳膏外用于脸部，12周后发现烟酰胺能显著抑制由季节性引起的脸部色素沉着斑块的增加[4]。

烟酰胺的美白效果在一项试验中同氢醌进行了比较，27例黑斑病受试者参与了试验，在受试者两侧脸颊分别涂抹4%烟酰胺乳膏和4%氢醌乳膏，8周后发现，涂抹烟酰胺侧有44%的患者获得了很好的改善，而涂抹氢醌乳膏侧，有55%的患者获得了很好的改善，与此同时，烟酰胺组中有19%的患者出现轻微副作用，而在氢醌组则有28%的患者出现刺激等副作用。试验结果表明，烟酰胺的美白功效较氢醌稍弱，但其发生副作用的几率也较低[5]。

胡国红等比较了烟酰胺凝胶+2%氢醌乳膏与0.05%维A霜治疗黄褐斑的效果差异，治疗组76名受试者外搽烟酰胺凝胶（bid）和2%氢醌乳膏（qn），对照组50名受试者外搽0.05%维A霜（qn），结果显示治疗组效果优于对照组（85.5%vs 60%）[6]。

在另一项针对腋下色素沉着患者的对照试验中，24例女性受试者分别使用4%烟酰胺乳剂和0.05%地奈德乳剂涂抹患处，9周后，试验结果显示，烟酰胺和地奈德均能有效地改善腋下色素沉着，其中烟酰胺组有24%的受试者获得了显著改善，而地奈德组有30%的受试者获得了显著改善[7]。

烟酰胺还可与其他美白制剂联用，也能取得良好的美白效果。2%烟酰胺乳膏+2%氨甲环酸乳膏联用，治疗面部色素沉着，8周后，色素沉着症状获得显著改善[8]。5%烟酰胺+1%十一碳烯酰基苯丙氨酸联用，治疗脸颊色素沉着，8周后，结果表明联用的美白效果显著优于空白组及单用5%烟酰胺[9]组。

3 除皱

Akria等[10]对30名日本健康女性的一项试验研究，在眼部周围使用含有4%烟酰胺的化妆品，经过4周和8周后，皱纹的改善率分别为46.2%和64.3%，皮肤表面变得平滑。另一项试验比较了含有烟酰胺的除皱化妆品与0.02%维A酸对眼眶周围的除皱效果：含有烟酰胺的化妆品成分主要为SPF30防晒保湿乳+5%烟酰胺+缩氨酸+抗氧剂+ 0.3%丙酸视黄酯；维A酸组的成分为SPF30防晒保湿乳+0.02%维A酸。8周后，试验结果显示，含有烟酰胺的化妆品组有58%的受试者获得了显著改善，而维A酸组只有41%的受试者获得了显著改善，且在试验中发现维A酸组较烟酰胺组更加容易引起皮肤的干燥[11]。Chiu等[12]进行了一项针对52例台湾受试者的随机、双盲、对照试验，比较了0.03%激动素+4%烟酰胺联用与单用4%烟酰胺对面部的除皱效果，经过12周试验后，结果表明，激动素与烟酰胺对除皱有协同增效作用，两者的联用对皮肤起到了多重的抗衰老作用。

4 预防光免疫抑制

皮肤在紫外照射时会导致免疫抑制的发生，这是导致皮肤癌发生的一个重要因素。在近年来的一些试验中发现，外用或者口服烟酰胺均能有效地降低紫外照射时皮肤光免疫抑制的发生。

Damian等[13]进行的一项针对75名受试者的试验表明，含有5%烟酰胺的护肤品能有效阻止模拟日光的长波紫外线（ultra violet A，UVA）和短波紫外线（ultra violet B，UVB）照射引起的皮肤免疫抑制反应；但在试验中还观察到，烟酰胺并不能抑制照射所引起的晒伤或者红斑产生。Sivapirabu等[14]进行的一项对照试验中，20名受试者使用低浓度烟酰胺（0.2%）多次间歇外涂亦能有效地降低模拟日光的窄谱紫外线照射引起的皮肤免疫抑制。

在另一项类似试验方法的研究中，61名受试者分为低剂量组和高剂量组，低剂量组口服烟酰胺500 mg qd，高剂量组口服500 mg tid，7天后两组结果均表明烟酰胺能显著降低紫外照射引起的皮肤免疫抑制；但是烟酰胺并不改变受试者对紫外照射的敏感性，也不影响非紫外照射部位的免疫反应。在这项试验中，口服低剂量（500 mg qd）的烟酰胺就能获得良好地降低免疫抑制的效果。口服烟酰胺与外用烟酰胺相比较，前者更能获得确切的降低免疫抑制的效果[15]。

此外，由于在光动力治疗（photodynamic therapy，PDT）非黑色素瘤的皮肤癌中，免疫抑制的发生是PDT治疗失败的一个潜在因素。Thanos等[16]进行的一项随机双盲试验中发现，在PDT治疗的过程中，让受试者外用或者口服烟酰胺均能降低PDT引起的免疫抑制。试验中外用组20名受试者使用5%烟酰胺乳液（tid），口服组30名受试者口服烟酰胺500 mg（bid），用光照37 J·cm-2的窄谱红光照射，分别用高辐射率（75 mW·cm-2）和低辐射率（15 mW· cm-2）两个照射剂量照射，结果显示，在高辐射率下，口服和外用烟酰胺能分别降低免疫抑制的59%、66%；在低辐射率下，口服烟酰胺能降低免疫抑制的69%，而在外用烟酰胺组，低辐射率没有产生显著的免疫抑制（15%）。

5 治疗大疱性皮肤病

自Berk和Lorincs[17]首次采用四环素加烟酰胺（500 mg，tid）疗法成功治疗了4例类天疱疮病人以来，烟酰胺已经成为治疗大疱性皮肤病的辅助用药。四环素+烟酰胺疗法在治疗大疱性皮肤病时，四环素的每日用量通常为1～2 g，烟酰胺的每日用量为1.2～2 g。文献中有案例报道在治疗一例合并大疱性类天疱疮（bullous pemphigoid，BP）和落叶型天疱疮（pemphigusfoliaceus，PF）病人时，用四环素（1500mg）+烟酰胺（900 mg）+外用激素疗法，发现联用疗法能很好地控制BP症状，但是不能控制PF症状[18]。

此外，试验发现外用烟酰胺对于大疱性皮肤病患者也能起到一定的辅助治疗作用。Fariba等[19]进行的一项60例寻常型天疱疮（pemphigus vulgaris，PV）患者参加的试验中，受试者分为两组，在口服糖皮质激素（1～2 mg·kg-1）和硫唑嘌呤（50～150 mg·d-1）的同时，一组受试者在皮损处外用4%的烟酰胺凝胶，一组作为空白对照，治疗30天后，烟酰胺组的上皮生长指数显著高于空白组（26.2 vs.-5.8），但皮损面积并无显著地改变（18.5 vs.16.8 mm2），这提示在治疗PV时，外用烟酰胺可做为清除皮损的有效药物。

6 作用机制

烟酰胺在外用时能降低经皮的水分丢失，减少皮脂的分泌，增强皮肤的屏障功能；烟酰胺能增加角质层的黏结性和厚度，增加角质层的成熟度[20]。烟酰胺的这些作用可能解释了其保护皮肤和治疗痤疮等方面的功效。烟酰胺降低色素沉着的作用可能与其抑制黑素体由黑素细胞向角质细胞转移有关，相关的体外实验证实了这点，但这种抑制作用是可逆的[21]。同时，烟酰胺能抑制黑色素的表达[7]。帕它木·莫合买提等进行的一项实验表明，烟酰胺对抑制黑素合成量的重要途径之一是其影响了黑素细胞中物质的转运，烟酰胺对黑素细胞中的钙泵、细胞动力蛋白Dynein表达和黑素小体运动具有调控作用，一定浓度的烟酰胺能加快黑素细胞中黑素小体的运动速率[22]。

烟酰胺具有抗炎的作用，这可能主要与其抑制聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶（poly-ADP-ribose polymerase，PARP）有关，PARP的激活是内毒素导致的炎症反应的重要机制；此外，烟酰胺能抑制一系列的促炎因子，如白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α TNFα）、白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和白细胞介素-8（interleukin-8，IL-8）等[22]。与此同时烟酰胺能降低脱屑酶的活性，降低影响炎症的类胰蛋白酶和血纤维蛋白溶酶的活性[23]，烟酰胺能减少单核细胞和吞噬细胞的浸润[21]。烟酰胺尚能抑制前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2），能减少一氧化氮（nitric oxide，NO）和活性氧物质（reactive oxygen species，ROS）的生成[25]。但在一项体外细胞实验中发现烟酰胺并不影响角质形成细胞（keratinocyte，KC）分泌白细胞介素-8（interleukin-8，IL-8）[26]。

细胞在受到紫外照射时，会激发细胞的自身修复功能，该过程会消耗大量的三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP），试验证实烟酰胺能降低细胞内ATP的消耗，为细胞修复提供能量[24]，同时烟酰胺是辅酶Ⅰ（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD）和辅酶Ⅱ（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADP）的组成部分，可影响细胞的正常呼吸和代谢，这些作用可能解释了烟酰胺在降低皮肤免疫抑制方面的作用。

7 结语

烟酰胺在治疗痤疮、大疱性皮肤病和美白、降低皮肤的免疫抑制等方面的作用，可为皮肤科提供更加广泛的临床用途；烟酰胺的药理作用温和，在用于抗炎、美白等方面时可与其它药物联用，起到协同增效的作用，烟酰胺在系统用药或局部外用时极少引起不良反应，即使出现也较轻微，值得临床推广应用。

[1] Effat K,Rohollah FF,Mehdi A,et al.Topical 4% nicotinamide vs.1%clindamycin in moderate inflammatory acne vulgaris[J].Int J Dermatol,2013,52(8): 999-1004.

[2] Shahmoradi Z,Iraji F,Siadat AH,et al.Comparison of topical 5%nicotinamid gel versus 2%clindamycin gel in the treatment of the mild_moderate acne vulgaris:A double_blinded randomized clinical trial[J].J Res Med Sci,2013,18(2):115-7.

[3] Hakozaki T,Minwalla L,Zhuang J,et al.The effect of niacinamideonreducingcutaneouspigmentationand suppression of melanosome transfer[J].Br J Dermatol, 2002,147(1):20-31.

[4] Bissett DL,Miyamoto K,Sun P,et al.Topical niacinamide reduces yellowing,wrinkling,red blotchiness, and hyperpigmented spots in aging facial skin[J].Int J Cosmet Sci,2004,26(5):231-8.

[5] Josefina NS,Juan PC,Bertha T,et al.A double-blind, randomized clinical trial of niacinamide 4%versus hydroquinone 4%in the treatment of melasma[J].Dermatol Res Pract,2011,2011:379173.

[6] 胡国红，万川.烟酰胺凝胶联合2%氢醌乳膏治疗黄褐斑临床疗效观察[J].江西医药，2013，48（11）：1065-6.

[7] Juan PC,Gabryela L,Adriana E,et al.Topical niacinamide 4%and desonide 0.05%for treatment of axillaryhyperpigmentation:arandomized,double-blind, placebo-controlled study[J].Clin Cosmet Investig Dermatol,2013,6:29-36.

[8] Lee DH,Oh IY,Koo KT,et al.Reduction in facial hyperpigmentation after treatment with a combination of topical niacinamide and tranexamic acid:a randomized, double-blind,vehicle-controlledtrial[J].SkinRes Technol,2014,20(2):208-12.

[9] Robinson LR,Raleigh PS,Miyamoto K,et al.Reduction in the appearance of facial hyperpigmentation bytopical N-undecyl-10-enoyl-L-phenylalanine and its combination with niacinamide[J].J Cosmet Dermatol, 2009,8(4):260-6.

[10] Kawada A,Konishi N,Oiso N,et al.Date A.Evaluation of anti-wrinkle effects of a novel cosmetic containing niacinamide[J].J Dermatol,2008,35(10):637-42.

[11] Fu JJ,Hillebrand GG,Raleigh P,et al.A randomized,controlled comparative study of the wrinkle reductionbenefitsofacosmeticniacinamide/peptide/ retinyl propionate product regimen vs.a prescription 0.02%tretinoin product regimen[J].Br J Dermatol, 2010,162(3):647-54.

[12] Chiu PC,Chan CC,Lin HM,et al.The clinical antiaging effects of topical kinetin and niacinamide in Asians:arandomized,double-blind,placebo-controlled,split-face comparative trial[J].J Cosmet Dermatol,2007,6(4):243-9.

[13] Damian DL,Clare RS,Michael S,et al.UV radiation-inducedimmunosuppressionisgreaterinmen and prevented by topical nicotinamide[J].J Invest Dermatol,2008,128(2):447-54.

[14] Yiasemides E,Halliday GM,Park J,et al.Topical nicotinamide modulates cellular energy metabolism and provides broad-spectrum protection against ultravioletradiation-induced immunosuppression in humans[J].Br J Dermatol,2009,161(6):1357-64.

[15] Yiasemides E,Sivapirabu G,Halliday GM,et al.Oral nicotinamide protects against ultraviolet radiation-induced immunosuppression in humans[J].Carcinogenesis,2009,30(1):101-5.

[16] Thanos SM,Halliday GM,Damian DL.Nicotinamide reduces photodynamic therapy-induced immunosuppression in humans[J].Br J Dermatol,2012,167(3):631-6.

[17] Kolbach DN,Remme JJ,Bos WH,et al.Bullous Pemphigoid successfully controlled by tetracycline and nicotinamide[J].Br J Dermatol,1995,133(1):88-90.

[18] Junko S,Kanako Y,Junichi H,et al.Tetracycline and niacinamide control bullous pemphigoid but not pemphigus foliaceus when these conditions coexist[J].J Dermatol,2010,37(7):657-61.

[19] Iraji F,Banan L.The efficacy of nicotinamide gel 4% as an adjuvant therapy in the treatment of cutaneous erosions of pemphigusvulgaris[J].Dermatol Ther,2010, 23(3):308-11.

[20] Kimball AB,Kaczvinsky JR,Li J,et al.Reduction in the appearance of facial hyperpigmentation after use of moisturizers with a combination of topical niacinamide and N-acetyl glucosamine:results of a randomized, double-blind,vehicle-controlled trial[J].Br J Dermatol, 2010,162(2):435-41.

[21] Greatens A,Hakozaki T,Koshoffer A,et al.Effective inhibition of melanosome transfer to keratinocytes by lectins and niacinamide is reversible[J].Exp Dermatol,2005,14(7):498-508.

[22] 帕它木·莫合买提，阿尔孜古丽·吐尔逊，热沙来提·阿不都瓦衣特，等.烟酰胺对人皮肤黑素细胞黑素转运作用研究[J].环境与健康杂志，2009，26（8）：680-3.

[23] Ungerstedt JS,Blomback M,Soderstrom T.Nicotinamide is a potent inhibitor of proinflammatory cytokines[J].Clin Exp Immunol,2003,131(1):48-52.

[24] Mohammed D,Crowther JM,Matts PJ,et al.Influence of niacinamide containing formulations on the molecular and biophysical properties of the stratum corneum [J].Int J Pharm,2013,441(1-2):192-201.

[25] Biedroń R,Ciszek M,Tokarczyk M,et al.1-Methylnicotinamide and nicotinamide:two related anti-inflammatory agents that differentially affect the functions of activated macrophages[J].Arch Immunol Ther Exp,2008,56(2):127-34.

[26] 袁艳霞，康定华.烟酰胺和四环素治疗大疱性类天疱疮的分子机制初探[J].中国现代医生，2009，47（35）：15-6.

[27] Halliday GM,Bock VL,Moloney FJ,et al.SWI/SNF:a chromatin-remodelling complex with a role in carcinogenesis[J].Int J Biochem Cell Biol,2009,41(4):725-8.

Application Progress of Nicotinamide in Dermatology

YU Hui,SHEN Guo-qing*
Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China

Nicotinamide is a common medicine of dermatology,which is mainly used in nicotinamide or niacin deficiency caused pellagra.In recent years,a number of laboratory experiments and clinical studies have shown that nicotinamide can be used more widely in dermatology,such as systemic use in pemphigus andtopicaluseinacne,pigmentationreductionandprotectionagainstultravioletradiation-induced immunosuppression in humans.This article reviews the new application of nicotinamide.

Nicotinamide;Acne;Pigmentation;Ultraviolet radiation-induced immunosuppression

R986

A

1673-7806（2014）03-262-04

余辉，男，药师 E-mail:jianrun17sl@sina.com

*通讯作者 申国庆，女，主任药师 E-mail:shenguoqing@medmail.com.cn

2014-01-17

2014-04-09