1型发作性睡病患者神经影像学研究进展

马子孟，伍妘

(国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院神经内科，北京 100045)

发作性睡病是一种以日间过度嗜睡为特征的慢性睡眠-觉醒疾病[1]。根据国际睡眠障碍第3版分类标准，发作性睡病可分为1型(伴猝倒型)和2型(不伴猝倒型)，1型发作性睡病通常以猝倒发作或脑脊液下丘脑分泌素水平降低为特征，2型发作性睡病则不伴猝倒发作，且脑脊液中下丘脑分泌素-1水平无显著降低[2]。下丘脑分泌素是由下丘脑背外侧下丘脑分泌素神经元产生的神经肽，是脑内维持觉醒的重要递质。下丘脑分泌素缺失可能引起皮质兴奋频率增加，从而导致睡眠碎片化，是1型发作性睡病的主要病理因素[3-4]。下丘脑分泌素神经元发出的纤维密集投射至皮质及皮质下脑区，调控睡眠与觉醒的周期性变化，因此，1型发作性睡病患者受累的大脑区域超出下丘脑背外侧局部的范围，累及广泛的功能及结构脑区[5]。神经影像学技术是研究1型发作性睡病患者由下丘脑分泌素神经元缺失导致投射区域相关神经环路异常而引起相关临床症状的病理生理机制的重要工具。近年来神经影像学研究发现，1型发作性睡病患者的下丘脑分泌素神经元投射系统、脑干网状上行激活系统、情绪相关边缘系统及注意认知相关皮质等区域存在异常，为阐明1型发作性睡病患者神经结构病变及临床症状的病理生理机制提供了依据[6-7]。现就1型发作性睡病患者神经影像学研究进展予以综述。

1 1型发作性睡病患者结构神经影像改变

针对1型发作性睡病患者结构神经影像改变进行研究，主要有两种影像学方法：①结构磁共振成像，可计算1型发作性睡病患者脑体积、密度以及皮质厚度；②弥散张量成像，可探究神经纤维的完整性。而结构磁共振成像又包括两种分析技术：①基于表面的形态学分析，其可计算基于脑表面的皮质厚度、表面面积等形态学参数，同时可自动计算灰白质、脑室、全脑及皮质下结构的体积；②基于体素的形态学分析，其是一种对脑体积变化高度敏感的无偏磁共振形态测量方法，通过定量分析全脑体素灰质密度或体积的变化评价脑结构组织形态学方面的差异。弥散张量成像是一种通过水分子在不同结构扩散方向和速度的差异进行成像，从而在三维立体空间呈现神经纤维完整性及脑白质纤维束走行的无创性成像方法[8]，可通过多个参数对脑结构进行评价。其中，平均弥散率和表观扩散系数是水分子运动各向同性的代表参数，平均弥散率或表观扩散系数升高提示细胞外空间扩大，多见于神经细胞凋亡、代偿性胶质增生等；部分各向异性(fractional anisotropy，FA)是水分子运功各向异性的代表参数，FA值降低多见于神经纤维脱髓鞘或者髓鞘缺失。此外，弥散张量成像纤维束追踪技术可直观呈现脑白质纤维走行。

1.1皮质及皮质下结构 有研究应用基于表面的形态学分析技术发现，未服药的1型发作性睡病患者杏仁核-海马体亚区体积减小，且其萎缩程度与日间过度嗜睡总时间及快速眼动睡眠潜伏期相关；同时，还发现患者左侧额上回皮质厚度与嗜睡程度呈负相关[9-10]。Schaer等[11]研究发现，1型发作性睡病患者左侧中央旁小叶体积减小，而背外侧前额叶皮质容积和厚度均增加，与起病年龄较大的患者相比，起病年龄<16岁的患者中央前回、下顶叶和颞区大脑皮质更薄。而Draganski等[12]应用基于体素的形态学分析技术发现，1型发作性睡病患者双侧下丘脑及右侧伏状核灰质密度均降低。Kim等[13]应用基于体素的形态学分析技术发现，1型发作性睡病患者右侧下丘脑及皮质下、前额叶、边缘区、枕叶区等脑区灰质体积均减小。以上研究证实，1型发作性睡病患者存在广泛的皮质及皮质下结构异常，其中不仅包括下丘脑，也包括与情绪相关的边缘系统以及与注意认知相关的皮质等更广阔的区域，而这些区域的异常与患者的临床表现相关，进一步揭示了发作性睡病患者临床症状的病理生理基础。

1.2白质结构 Menzler等[14]应用弥散张量成像技术发现，1型发作性睡病患者右侧下丘脑、内囊、尾状核以及左侧中脑、脑桥、延髓FA值均显著降低，颞叶、中央前后回及额顶叶白质FA值也降低。Tezer等[15]应用弥散张量成像技术发现，发作性睡病患者中脑、双侧小脑半球、双侧丘脑、胼胝体和左侧前内侧颞叶白质FA值均降低，但此研究中发作性睡病患者并不是均伴有猝倒。Scherfler等[16]发现，1型发作性睡病患者下丘脑及脑干区域平均弥散率值增高，但FA值无显著变化；亦有研究表明，1型或2型发作性睡病患者均存在左侧额下回及杏仁核区表观扩散系数值增高，但左侧中央后回表观扩散系数值显著降低[17]。近年来，样本量较大的几项研究的结论相对一致，如Park等[18]研究发现，1型发作性睡病患者左侧丘脑部分白质、内囊前肢、胼胝体、双侧前扣带回以及额叶的FA值均显著降低；一项针对H1N1疫苗接种后患者与其一级亲属及健康对照者的研究亦得到了相近的结论[19]；另一针对下丘脑分泌素神经元相关白质纤维束的研究显示，1型发作性睡病患者双侧额枕下束FA值显著降低，且与快速眼动睡眠潜伏期呈正相关[20]；Gool等[21]研究发现，1型发作性睡病患者全脑FA值均降低，其中以额枕下束、双侧下丘脑、丘脑、中脑、脑桥、内囊和胼胝体FA值降低最显著。以上研究表明，1型发作性睡病患者存在常规磁共振成像不可见的广泛的微白质改变，且脑白质微观结构的改变程度与患者的临床症状相关，是患者临床表现的病理机制之一。

2 1型发作性睡病患者功能神经影像异常

2.118F-氟脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层显像(18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography，18F-FDG PET) Joo等[22]以体内葡萄糖代谢为基础、以18F-FDG(含有放射性核素的葡萄糖类似物)作为显影剂，利用18F-FDG PET探究1型发作性睡病患者脑能量代谢改变，结果发现，1型发作性睡病患者双侧下丘脑及丘脑背内侧核、右侧额上回及顶下小叶、左侧缘上回的糖代谢水平均降低，提示下丘脑-丘脑-眶额神经通路受损。Dauvilliers等[23]应用18F-FDG PET虽未发现1型发作性睡病患者相应脑区代谢水平降低，但患者猝倒发作时，双侧中央前、后回脑代谢水平均显著增加，而下丘脑代谢水平显著降低。Trotti等[24]研究发现，1型发作性睡病患者的入睡时间与颞中回糖代谢水平呈显著负相关。以上研究表明，1型发作性睡病患者日常过度嗜睡症状及猝倒发作均与下丘脑及其投射纤维活动密切相关，这也与下丘脑分泌素神经元缺失的病理机制吻合，为下丘脑是1型发作性睡病患者异常神经环路重要节点提供了证据。

2.2功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI) 神经网络血流动力学研究主要通过fMRI来实现。血氧水平依赖信号技术是一种通过脑血液中氧浓度变化间接监测神经活动的技术，神经元活动时，局部脑血流量和耗氧量均增加，但两者的增加存在差异，即脑血流量的增加多于耗氧量的增加，这种差异导致活动区的静脉血氧浓度较周围组织显著升高，脱氧血红蛋白水平相对降低；与神经活动前相比，神经活动后相应区域脱氧血红蛋白水平相对降低，导致血氧水平依赖信号增强，因此，局部区域血氧水平依赖信号增强一定程度上代表了神经活动的发生[25]。根据实验方法的不同，fMRI可分为任务态fMRI和静息态fMRI两类。

2.2.11型发作性睡病患者任务态fMRI 应用任务态fMRI既可对感兴趣脑区(如下丘脑、杏仁核)进行针对性异常信号分析，也可研究某些脑网络(如默认网络、视觉网络)的整体信号变化。Schwartz等[26]将幽默图片展示给1型发作性睡病患者，发现其对幽默图片的情绪波动低，且fMRI显示患者下丘脑活动减弱、杏仁核活动增强。有研究发现，当1型发作性睡病患者产生积极情绪时，杏仁核及背侧纹状体活动性增加，当患者情绪消极时，杏仁核活动降低，且杏仁核与前额叶之间的功能偶合减退[27-28]。Reiss等[29]研究表明，当1型发作性睡病患者产生积极情绪时腹侧纹状体和下丘脑活动(情绪回路)均增强，同时右侧额下回(抑制区域)活动也增强。但Juvodden等[30]的研究未发现1型发作性睡病患者下丘脑区域在积极情绪刺激时的血流动力学改变。van Holst等[31]通过对1型发作性睡病患者行食物诱导试验发现，当患者一般注意时，与下丘脑分泌素分泌相关的下丘脑背内侧前额叶皮质活动减少，而当食物驱动注意时，下丘脑腹内侧前额叶皮质反应增强。以上研究阐明了人类下丘脑分泌素系统在下丘脑-边缘系统(参与调节情绪、奖励和睡眠过程整合)活动方面的作用，并为下丘脑、杏仁核作为1型发作性睡病患者异常神经网络重要节点提供了重要证据。

Witt等[32]通过测量青少年1型发作性睡病患者内侧前额叶皮质的γ-氨基丁酸和谷氨酸水平评估脑默认网络激活水平，结果发现，患者在执行言语工作记忆任务时默认网络活动显著降低，其中默认网络的失活与谷氨酸盐水平升高和γ-氨基丁酸水平降低相关；而健康对照者默认网络的失活则与谷氨酸盐水平降低和γ-氨基丁酸水平升高相关，表明发作性睡病的特征不是工作记忆的缺失，而是实际任务中维持注意力的认知资源的不平衡。另一项应用持续注意反应任务进行的fMRI验证了1型发作性睡病患者激活注意力及觉醒相关区域能力不足，在高警戒需求阻断期间，患者的默认网络(扣带盖、额顶叶)与觉醒、运动、视觉网络区域激活均显著低于健康对照者[33]。综上，局部皮质及皮质下相关脑区体积萎缩及代谢水平降低可能是导致患者嗜睡、猝倒、情绪障碍的神经解剖学机制，而默认网络等脑网络破坏的发现，为患者注意力缺乏、认知功能降低等症状提供了新的病理生理学解释。

2.2.21型发作性睡病患者静息态fMRI 通过1型发作性睡病患者的静息态fMRI可以研究患者基础状态的脑功能。Drissi等[34]通过同步采集青少年1型发作性睡病患者脑电图及静息态fMRI数据研究患者大脑默认网络，结果显示，患者脑电图微状态A平均持续时间显著低于健康对照者，而微状态A与fMRI默认模式网络的前、后两部分均相关，表明1型发作性睡病患者存在对默认网络的破坏。应用同步采集1型发作性睡病患者脑电图及静息态fMRI数据的方法，Zhu等[35]亦发现，1型发作性睡病患者默认网络间节点连接减少，导致睡眠状态下全脑功能网络的整体效率低于正常对照者，且其降低程度与发病时间成正比，同时，睡眠状态下的信息处理能力降低延伸至清醒状态，导致患者产生认知障碍。还有研究者对1型发作性睡病患者大脑静息态fMRI进行了系列研究：在静息状态下大脑自发活动强度方面，患者双侧内侧额上回、顶下小叶和边缘上回的部分低频振幅值均低于正常对照者，而双侧感觉运动皮质和颞中回的部分低频振幅值均较高，因此，部分低频振幅值可作为区分成人与儿童发作性睡病患者和健康对照者的影像学标志物[36]；在静息态fMRI中脑功能连接和拓扑特性方面，与健康对照者相比，患者默认网络内的功能连接显著减少，且大脑边缘系统与默认模式网络之间的功能连通性降低，而视觉网络及执行网络内的双侧额叶的功能连接增加，且组间的脑节点拓扑特征改变主要集中在额下皮质、基底神经节、前扣带回、感觉皮质、辅助运动皮质和视觉皮质，这些大脑连通性和区域拓扑特性的改变可能与患者的嗜睡、抑郁情绪及冲动行为等临床表现有关[37]。左侧额叶皮质和左侧尾状核之间的功能连接改变可作为描述发作性睡病严重程度的参数之一，而左壳核和左后扣带回的节点拓扑属性变化、左辅助运动区和右枕区之间的功能连接变化以及左前扣带回和双侧中央后回的功能连接变化，也可作为评价发作性睡病严重程度的具体指标[38]。以上基于静息态fMRI对患者局部脑活动、功能连接及脑网络多维度的研究，为诊断发作性睡病提供了新的影像学标志物，具有重要的潜在临床应用价值。

3 小 结

神经影像学研究对1型发作性睡病患者神经解剖学与病理生理机制、疾病诊断以及脑损害的评估均具有重要价值，亦可对未来的治疗靶点起到一定的提示作用。但由于目前研究的样本量较小、研究对象临床特征不同、数据处理分析存在差异等，研究结果并不一致，甚至相互矛盾。神经影像技术在1型发作性睡病患者诊断及预后评估中的价值目前尚不明确，未来仍需应用神经影像学对1型发作性睡病患者的病理生理机制、情绪加工过程以及认知功能进行深入研究，以辅助临床诊断及判断预后。