阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者神经认知功能损伤的磁共振成像研究进展

贺亚晴，计一丁，沈钧康

(1.苏州市第九人民医院影像科，江苏 苏州 215200； 2.苏州大学附属第二医院影像科，江苏 苏州 215006)

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)是一种常见的慢性多系统性疾病，随着人口老龄化及肥胖人群的增加，OSAHS的患病率逐年升高[1]。据流行病学数据显示，5.7%～6.0%的成年男性、2.4%～4.0%的成年女性患有OSAHS[2]。OSAHS常合并神经认知功能损伤，虽多为轻度，但随着病程的进展，部分患者的视觉空间记忆、信息处理速度以及精神运动功能等受到影响[3]。由于OSAHS患者白天嗜睡、注意力降低，因此发生机动车碰撞的风险较正常人显著增加[4]。近年来，OSAHS越来越受到关注，但其导致神经认知功能损伤的确切机制目前尚不明确。有学者认为，OSAHS病程是一个动态进展过程，不同治疗方式对不同病程阶段OSAHS的影响也不同[5-6]，而充分理解OSAHS导致神经认知功能损伤的机制对其治疗方法的选择至关重要。影像学技术的快速发展极大地促进了认知神经科学的发展，各种神经影像学技术被应用于OSAHS患者的神经认知功能损伤的研究，特别是磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)技术，为OSAHS患者神经认知功能损伤病理生理学机制的研究、OSAHS患者严重程度的评估、临床治疗方案的制订以及患者预后的判断提供了重要信息[5-7]。现就OSAHS患者神经认知功能损伤的MRI研究进展予以综述。

1 OSAHS患者大脑结构MRI

大脑缺血缺氧性疾病常伴有脑结构(包括灰质和白质)的改变，如OSAHS患者睡眠时上气道反复的部分或完全塌陷所致的间歇性缺氧和高碳酸血症均可直接影响神经元细胞、轴突和胶质细胞[3,8]，特别是对于代谢活性高的神经集群(如海马和后扣带回)，由于其需氧量大，对缺氧高度敏感，因此更易受到损伤[9-10]。研究表明，灰质体积的减少可能与神经认知功能损伤有关[11]；但有时白质的改变较灰质改变出现得更早，对神经认知功能的损伤也更敏感[12-13]。

1.1灰质结构 基于体素的形态学测量(voxel-based morphometry，VBM)采用计算机自动处理方法，基于体素对全脑结构进行分析，定量计算不同脑组织成分，从而精确地显示脑组织形态学变化[14]，是目前应用最多的一种脑结构形态学研究方法。

通过对相关VBM的研究发现，与健康对照者相比，OSAHS患者多个脑区的灰质体积存在异常[15-17]。Macey等[15]对21例OSAHS患者的VBM发现，与健康对照者相比，OSAHS患者额叶、顶叶、颞叶、前扣带回、海马区域的灰质体积显著减少；而额颞叶皮质、海马体等区域与记忆力、注意力及执行功能密切相关[18]。因此，额颞叶、海马等脑区灰质体积的减少可能是OSAHS患者神经认知功能损伤的一个重要影像学标志。Canessa等[16]利用VBM研究17例OSAHS患者大脑灰质结构的变化，并通过多维度神经认知功能量表评估患者神经认知功能的改变，结果发现，OSAHS患者左侧海马、左侧后顶叶皮质和右侧额上回的灰质体积均较健康对照者显著减少，且这些脑区灰质体积的减少与疾病严重程度及神经认知功能指标相关；经持续气道正压通气(continuous positive airway pressure，CPAP)治疗3个月后，患者部分损伤脑区的灰质体积恢复，且海马和额部灰质体积的增加与执行功能、短期记忆的改善呈正相关，表明CPAP治疗有助于OSAHS患者神经认知功能的恢复。

OSAHS所致的间歇性缺氧还可导致氧化应激和炎症反应，影响中枢神经递质功能和大脑腺苷水平，导致OSAHS患者神经认知功能损伤[19]。Lin等[17]分析了21例经CPAP治疗无效而选择悬雍垂咽软腭成形术缓解上气道阻塞的OSAHS患者的大脑灰质体积、神经认知功能改变与继发性炎症的关系，结果发现，与健康对照者相比，OSAHS患者基线水平多个领域的神经认知功能降低，左侧前扣带回的灰质体积减小、右侧岛叶体积增加，且岛叶体积增加与疾病严重程度及早期白细胞凋亡均相关，提示OSAHS所致的继发性炎症可能也是患者脑灰质体积改变的一个重要因素；但值得注意的是，手术治疗后3个月临床评估显示，与基线水平相比，OSAHS患者的部分神经认知功能恢复，右侧岛叶体积减小，但前扣带回灰质体积并未增加，且岛叶灰质体积的改变与患者神经认知功能的恢复无相关性。总之，脑灰质体积改变与神经认知功能损伤的相关性还有待于进一步研究。

1.2白质结构 白质结构的改变可通过基于体素分析和基于纤维束示踪的扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)等方法探究，特别是DTI，对白质微结构的改变(如限制组织中水分子随机运动的髓鞘和轴突膜缺失)非常敏感[12]。部分各向异性(fractional anisotropy，FA)是DTI最常用的一个参数，代表了水分子扩散受限程度，FA值越趋近于1，水分子扩散受限越严重，反映了轴索的完整性和髓磷脂含量，FA值降低则主要体现了轴突群受损、萎缩或髓鞘减少。

研究发现，OSAHS患者部分脑区的DTI FA值降低，提示这些脑区白质纤维的完整性受损[20-22]。大脑皮质和连接皮质的白质纤维束共同参与了认知过程，OSAHS直接或间接引起的某些白质纤维束损伤，可导致脑区之间的远程通信中断，破坏网络节点间的相互作用，进而导致神经认知功能损伤[23]。而损伤的白质纤维恢复较慢。Castronovo等[22]通过对17例重度OSAHS患者DTI的研究发现，与健康对照者相比，OSAHS患者额顶叶局部脑区的FA值降低，且与多个神经认知功能指标的改变相关，提示OSAHS患者神经认知功能损伤可能与脑白质纤维完整性的破坏有关；经CPAP治疗3个月后，仅有小部分损伤的白质纤维恢复，但治疗12个月后，大部分损伤区域(内侧前额叶、左顶叶、左额下回)白质纤维的完整性恢复，患者的记忆力、注意力、执行功能显著改善，表明长期CPAP治疗可以逆转OSAHS所致的神经元轴突的轻度损伤，但经长期CPAP治疗患者右顶叶区域白质纤维的完整性仅部分恢复，提示重度OSAHS也可导致白质结构发生不可逆损伤。由此可见，早期诊断和治疗对恢复OSAHS患者脑白质纤维束损伤具有重大意义。

2 OSAHS患者大脑功能MRI

功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)是认知神经科学领域最常用的一种无创性活体脑功能检测技术，主要利用神经细胞活动时引起的局部脑血流中的血氧动力学改变，通过测量磁共振信号反映内在的神经元活动，从而观察局部的脑活动。fMRI主要分为任务态fMRI(task based functional magnetic resonance imaging，task-fMRI)和静息态fMRI(resting state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI)。

2.1task-fMRI task-fMRI主要通过观察不同任务刺激下神经元的激活，评估脑功能状态及其改变。task-fMRI相关研究显示，OSAHS患者背外侧前额叶、额下回、扣带回、顶下叶、中央后回、右侧岛叶及壳核等脑区的激活减弱，这些脑区与多个领域的神经认知功能存在一定联系，因此脑区激活减弱可能是患者神经认知功能损伤的基础之一[24-26]。Ayalon等[25]通过task-fMRI观察14例OSAHS患者持续注意任务期间的大脑激活发现，与健康对照者相比，OSAHS患者左侧中央后回、扣带回、顶下小叶以及右侧岛叶、壳核区域的激活减弱，且这些脑区的激活及其平均反应时间均与觉醒指数显著相关，表明患者注意功能的损伤可能与OSAHS所致的频繁微觉醒或觉醒有关。Zhang等[26]通过对9例重度OSAHS患者延迟匹配样本的task-fMRI研究发现，OSAHS患者前额叶部分区域的激活减弱，并与觉醒指数及低氧程度相关，提示重度OSAHS患者前额叶的损伤可能与睡眠片段化和反复间歇性缺氧相关。但Castronovo等[27]对17例OSAHS患者的task-fMRI研究发现，与健康对照者相比，OSAHS患者工作记忆任务期间脑桥尾部的激活减弱，而左侧额叶皮质、内侧楔前叶和海马的激活增强，脑区激活减弱可能是神经损伤的表现，而脑区激活增强可能是神经受损后的一种代偿反应；经CPAP治疗3个月后，OSAHS患者额叶、海马区域的激活较基线水平降低，表明有效治疗后的神经代偿机制减弱。

2.2rs-fMRI 人脑在静息状态下存在规律的自发性神经活动，rs-fMRI不需要设定和完成复杂任务，只需通过测定静息状态下人脑的活动观察特定疾病对大脑功能的干扰，且患者接受度高、临床易实施、便于积累大数据，在寻找各种神经退行性病变、神经精神病学、疼痛以及睡眠障碍的功能性生物标志物方面具有重要作用。rs-fMRI常用的数据分析方法主要包括基于种子点的功能连接、独立成分分析、图论分析方法、低频振幅以及局部一致性分析等。

Peng等[28]对25例男性重度OSAHS患者的rs-fMRI研究发现，患者右额叶内侧回、额上回、楔前叶、角回和左侧顶上小叶的局部一致性分析值显著降低，且患者楔前叶局部一致性分析值降低与夜间睡眠时间呈负相关，提示楔前叶功能损伤可能与睡眠时间减少有关。OSAHS患者睡眠时反复的微觉醒或完全觉醒，可破坏正常的睡眠内环境平衡，导致睡眠时间减少，特别是非快速动眼N3期及快速动眼期睡眠比例减少(甚至缺如)，可影响记忆的巩固等神经认知过程[29-30]。一项针对70例OSAHS患者海马和尾状核功能连接改变的rs-fMRI研究表明，与健康对照者相比，OSAHS患者双侧海马和内侧丘脑的功能连接受损，且与疾病的严重程度呈负相关，而OSAHS患者左侧尾状核和右侧角回间的功能连接受损与蒙特利尔认知评估量表视觉空间/执行功能得分相关，提示OSAHS患者的神经认知功能损伤可能与局部脑区的功能连接受损有关[31]。Zhang等[32]通过rs-fMRI研究24例男性OSAHS患者的大脑静息态网络，结果发现，与健康对照者相比，OSAHS患者的前默认网络、双侧额顶网络、感觉运动网络的功能连接均减弱，提示这些脑网络存在损伤，而后默认网络的功能连接增强可能是脑网络损伤后的一种自我代偿机制。大脑静息态网络参与多个认知领域的处理过程，如默认网络参与调节内在意识状态和情景记忆处理[33]、额顶网络参与执行控制处理[34]等，因此，OSAHS患者大脑静息态网络功能连接的改变与神经认知功能损伤可能存在一定关系。综上，多种rs-fMRI分析方法均显示OSAHS患者的脑功能存在异常，可能与长期的氧化应激、间歇性缺氧、高碳酸血症以及睡眠片段化有关[35]，因此，脑功能的改变可作为OSAHS神经认知功能损伤的一个风险指标。

3 OSAHS患者大脑代谢MRI

磁共振波谱分析(magnetic resonance spectroscopy，MRS)可以测定已知代谢物(如N-乙酰天门冬氨酸、肌酸和胆碱等)的组织浓度，评估神经元活力和功能完整性，且脑组织代谢异常通常早于结构异常出现，故MRS参数可作为早期反映组织病变的指标之一。张文文等[36]通过探讨31例OSAHS患者海马MRS参数与认知功能之间的相关性发现，OSAHS患者双侧海马胆碱/肌酸值均较对照者升高，且与蒙特利尔认知评估量表、简易精神状态量表评分均呈负相关；而N-乙酰天门冬氨酸/胆碱值较对照者降低，且与简易精神状态量表评分呈正相关，提示OSAHS患者双侧海马MRS参数可作为患者神经认知功能损害的神经影像学标志。O′Donoghue等[37]对30例重度OSAHS患者MRS的研究发现，OSAHS患者与健康对照者额叶N-乙酰天门冬氨酸/胆碱值和海马区域胆碱/肌酸值差异有统计学意义，且OSAHS患者额叶N-乙酰天门冬氨酸/胆碱值与觉醒指数相关，海马区域胆碱/肌酸值与夜间低氧程度有关；经CPAP治疗6个月后，OSAHS患者与健康对照者额叶N-乙酰天门冬氨酸/胆碱值的差异并未逆转，但两者海马区域胆碱/肌酸值差异无统计学意义，提示CPAP治疗可在一定程度上改善OSAHS患者的脑代谢异常。综上，OSAHS患者多个与神经认知功能相关的脑区(如海马、前额叶)代谢存在异常，也可能是引起注意力和执行功能下降等神经认知功能损伤的一个重要因素。

4 问题与展望

OSAHS患者的记忆力、执行功能、注意力等多方面的神经认知功能存在不同程度损伤。OSAHS患者认知相关脑区(如额叶皮质、扣带皮质以及海马等记忆调节和执行功能相关的区域)的结构、功能、代谢均出现异常，部分损伤经治疗可以恢复，特别是脑灰质体积的改变较白质恢复更快。但目前的研究结果还存在一定差异，可能的原因包括：①研究方法不同，可能导致不同的结果；②采用相同的研究方法，但患者组间存在差异，如样本量、年龄、性别比例、疾病的严重程度等存在差异；③目前关于OSAHS患者MRI研究的样本量均较小。未来的研究可以通过加大样本量、增加分组研究以及延长纵向比较的时间，为OSAHS神经认知功能损伤的研究提供更准确的评估；此外，目前针对OSAHS相关神经网络损伤的研究较少，特别是治疗前后神经网络损伤的对比研究，可作为未来的一个研究方向。综上所述，目前国内外对于OSAHS导致神经认知功能损伤的影像学研究取得了一定成果，但仍处于探索阶段，进一步的研究有助于深入了解OSAHS的具体生理机制，对诊断和治疗OSAHS具有重要意义。