基于肠道菌群探讨抑郁症机制的研究进展

黄燕琳，刘春琳，陈立军，陶然，雷静，于利人

(1.武装警察部队后勤学院 a.研究生大队，b.人体机能学教研室，c.职业教育中心，天津 300309；2.武警四川总队资阳支队卫生队，四川 资阳 641300)

人类的肠道菌群种类繁多，数量庞大，约有100万亿个形态功能各异的微生物，是机体的重要组成部分[1]。肠道菌群能参与调控机体生理的复杂过程，如多糖代谢、短链脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)和必需维生素的产生、免疫系统的发育和分化，维持组织的稳态以及防止病原体入侵[2]。此外，肠道菌群还可通过介导迷走神经、免疫系统、内分泌系统等影响中枢神经的功能[3]。

抑郁症是一种以情绪低落、兴趣缺乏、思维迟缓、意志减弱、快感缺失等为特征的情感障碍疾病[4]，发病率高、治愈率低、具有明显的复发倾向。据世界卫生组织预计，2030年抑郁症将成为全球最大的死亡原因[5]，给社会带来巨大的负担。随着抑郁症患病率和危害性的逐渐升高，许多研究试图探究抑郁症的发病机制。近年来，肠道菌群受到抑郁研究领域的关注。相关研究提示，抑郁症患者的肠道菌群与正常人群存在显著差异，并能通过肠-脑轴影响机体的大脑功能[6]，可见肠道菌群与抑郁症发生发展的关系密切。现对肠道菌群的失衡与下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)轴紊乱、神经免疫系统以及代谢途径的改变造成抑郁症发生发展的机制予以综述。

1 肠道菌群

1.1肠道菌群概述 哺乳动物出生后，寄生菌或共生菌在肠道内定居。新生婴儿的肠道呈无菌环境，受母体和周围环境影响，肠道内会定植数量众多、种类丰富的肠道菌群。人体肠道内约含有100万亿微生物，数量超过人体细胞的10倍，其组成十分丰富，包括至少1 000种已知细菌以及超过300万的基因[7]。

肠道菌群在人体的各种生理功能中起重要作用，如帮助宿主抵抗病原体入侵、加强肠上皮屏障、帮助消化代谢、促进营养吸收。在健康个体的肠道菌群中，菌群数量相对稳定，其中绝大多数是厚壁杆菌、拟杆菌门、变形菌门和放线菌门，其次是梭杆菌门、疣微菌门和蓝菌门等[7]。

1.2肠道菌群和大脑的双向调节 肠道菌群可以通过脑-肠轴的双向交流调节大脑功能[8]。一方面，中枢神经系统可以直接或间接调节肠道菌群，如大脑可以通过自主神经系统和HPA轴直接调节肠道菌群；中枢神经系统也可以通过释放信号分子(细胞因子、抗菌肽等)间接调节肠道菌群的组成和功能[9]。有研究发现，心理应激可以改变肠道菌群的多样性和丰度，还可以在中枢神经系统的控制下，影响肠道的通透性和分泌能力等[10]。另一方面，肠道菌群会影响中枢神经系统的功能。肠道菌群可以通过肠神经系统与迷走神经的相互作用影响中枢神经系统的发育，这种自下而上的调节通常依赖HPA轴、代谢物、神经递质和免疫因子等完成[10]。实验发现，给予婴儿双歧杆菌14 d大鼠的血浆色氨酸水平升高，表明共生菌可影响色氨酸代谢[11]。另有实验显示，与无特定病原体小鼠相比，无菌小鼠大脑皮质和海马的脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)的表达降低[12]。可见，脑-肠轴是双向交流的，大脑的变化会影响肠道菌群的组成和功能，肠道菌群的异常也会影响大脑和行为的变化。

2 肠道菌群与抑郁症的关联机制

2.1HPA轴

2.1.1肠道菌群对HPA轴的影响 肠道菌群紊乱使机体HPA轴反应增强，导致激素水平发生变化。动物实验发现，肠道菌群能调控HPA轴的功能，从而对大脑产生作用[13]。Neufeld等[14]研究指出，轻微压力刺激时，无菌瑞士韦伯斯特雌性小鼠的促肾上腺皮质激素和皮质醇释放增加；当微生物重新定植后，HPA轴的活动得到改善[12]。海马是HPA轴功能调节的重要组成部分，而肠道菌群会影响海马体内N-甲基-D-天门冬氨酸和5-羟色胺1A受体的表达，影响海马体释放促肾上腺皮质激素，进而改变轴功能。另有研究发现，副干酪乳杆菌干预大鼠可改善其因应激导致的肠通透性增加，可在一定程度上抑制肾上腺酮和促肾上腺皮质激素的释放[15]。由此可见，肠道菌群可影响HPA轴的活动。

2.1.2HPA轴的紊乱与抑郁症 HPA轴[16]是神经内分泌应激反应系统，可帮助机体适应需求的变化，促进新陈代谢，抑郁患者HPA轴的变化可以反映应激的影响。压力和应激作为潜在的抑郁风险因素，通常与抑郁发作有关，可调节抑郁症状的表现。

大脑受到刺激后，向下丘脑发送信号，进而激活HPA轴，促进下丘脑释放促肾上腺激素皮质激素释放激素和升压素，促使垂体释放促肾上腺皮质激素，肾上腺皮质释放糖皮质激素，而糖皮质激素反过来促使下丘脑减少促肾上腺激素皮质激素和升压素的释放，形成一个负反馈回路。多数抑郁症患者HPA轴的负反馈失调，促肾上腺激素皮质激素释放激素分泌增多，促肾上腺皮质激素和糖皮质激素水平持续增高，糖皮质激素与糖皮质激素受体过多结合，糖皮质激素受体的敏感性下降。

糖皮质激素的持续增高主要导致3个大脑区域发生改变，分别是内侧前额叶皮质(medial prefrontal cortex，mPFC)、海马体和杏仁核。mPFC参与认知控制和情绪调节，海马体参与记忆和强化学习，杏仁核参与情绪处理。慢性应激可降低锥体神经元的树突复杂性，增加mPFC中γ-氨基丁酸中间神经元的转录活性，降低该区域活性。由于mPFC与皮质下区域(如杏仁核)的情绪认知加工有关，因此该区域活动减少将导致负面情绪的加工不足。此外，海马是对应激最敏感的脑区之一，有丰富的糖皮质激素受体，过多的糖皮质激素使海马区神经元受损，海马萎缩，损害海马体适应环境变化的能力[17]。除上述细胞变化外，高水平的皮质醇还会改变大脑中处理情绪和适应的功能连接。例如，慢性应激降低了基底外侧杏仁核到mPFC的投射的长时程增强效应，增加了杏仁核对压力的反应性，从而导致对压力的反应性增强和认知过程的降低[18]。抗抑郁治疗后，糖皮质激素受体的表达增加、功能增强，进而糖皮质激素的负反馈增强，糖皮质激素的合成和分泌减少，从而抑郁症状减少[19]。由此可见，HPA轴的紊乱与抑郁症密切相关。

2.2免疫系统

2.2.1肠道菌群对免疫系统的影响 肠道的免疫细胞占免疫系统细胞总数的70%以上，是外源性病原体和内部生物环境之间的一个重要屏障，对机体的免疫调控有重要作用。作为炎症状态的始动者，肠道菌群在调节人体免疫过程中举足轻重，对宿主免疫系统的建立、发展和维持至关重要[20]。

Talham等[21]研究发现，无菌小鼠免疫功能存在缺陷，但移植正常小鼠菌群后，免疫功能得以重建。此外，肠道菌群紊乱会导致机体免疫功能失调，造成外周炎症改变，产生导致抑郁的中枢炎症因子。

肠道菌群紊乱也会触发先天性免疫，造成炎症反应。研究发现，细菌结构通过结合Toll样受体(Toll-like receptor，TLR)激活免疫系统，脂多糖和肽聚糖是TLR4 和TLR2表达的激活因子，可分别作为革兰阴性菌、革兰阳性菌表面结构介导炎症反应，触发细胞因子产生[22]。同时，TLR4还可在神经元上表达，细菌通过直接与神经元作用诱导神经炎症反应。动物实验发现，慢性应激会增加肠道通透性，导致细菌表面的脂多糖、内毒素等进入血液和淋巴结，引起全身炎症反应，刺激TLR，促使白细胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-6和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等细胞因子的表达增加。上述细胞因子透过血脑屏障、脑室周围器官、内皮细胞上的特殊细胞因子转运体进入大脑，一部分活化的细胞因子还可激活大脑中特定纤维束，影响大脑其他部位的核团，导致抑郁症状的出现[23]。

2.2.2免疫系统的异常与抑郁症 外周免疫系统的改变以及随后的促炎性细胞因子的过度激活与抑郁症有关。白细胞功能和数量的紊乱以及细胞因子表达的升高被认为是抑郁症的潜在生物标志物。细胞因子到达神经元和胶质细胞上的信号受体，可以通过迷走神经将外周炎症信号传递到中枢神经系统，也可通过血脑屏障上转运分子的主动转运穿过渗透屏障。

细胞因子本质上通常分为促炎或抗炎细胞因子。抑郁患者常处于炎症状态，体内促炎细胞因子水平升高，而抗炎细胞因子水平降低，免疫反应倾向于炎症方向。抑郁症患者的促炎细胞因子水平升高，如IL-1β、IL-2、IL-6、TNF-α[24]。啮齿类动物中，使用社会挫败模型、慢性温和的不可预知性应激模型和习得性无助模型诱导的抑郁样行为与高水平促炎细胞因子(IL-1β、IL-6和TNFα)相关[25]。相比之下，慢性束缚应激后，大鼠皮质和海马体的抗炎细胞因子IL-10降低，重组IL-10可逆转抑郁样行为[26]。此外，诱发炎症会导致抑郁，如全身注射促炎细胞因子可诱发抑郁样行为[27]。因此，抑郁和炎症之间存在正反馈，炎症会导致抑郁和心理压力，而心理压力又可促进炎症。基于此，目前许多抗抑郁药物具有抗炎功能，可减少内源性促炎细胞因子产生，甚至改变中枢神经系统的免疫反应性[28]。接受药物或心理治疗4周抑郁患者体内的促炎细胞因子水平均降低；而对治疗抵抗的抑郁症患者细胞因子水平保持在较高水平[29]。

2.3代谢途径 代谢是肠道菌群通过脑-肠轴影响抑郁的关键途径，直接改变关键代谢物的水平或间接改变循环血清代谢物可以调节中枢神经系统的抑郁行为。其中色氨酸的代谢、SCFAs以及胆汁酸的作用尤为显著。

2.3.1肠道菌群对代谢途径的影响 首先，肠道菌群会影响色氨酸的代谢。色氨酸在肠道中的代谢主要包括3个途径[30]，①肠道菌群将色氨酸直接转化为吲哚及其衍生物，如吲哚-3-醛、吲哚-3-乙酸、吲哚-3-丙酸、吲哚-3-乙醛和吲哚丙烯酸，这些均是芳香烃受体的配体[31]，芳香烃受体信号是屏障部位免疫反应的关键组成部分，对肠道内环境稳定至关重要[32]。肠道菌群的作用在肠道芳香烃受体活性中占优势，研究显示，无菌或生物异常小鼠的肠道内容物缺乏芳香烃受体激动剂，导致抗炎细胞因子减少，故应激时出现焦虑和抑郁的行为[33]。②犬尿胺酸途径。吲哚胺-2,3-双加氧酶是该途径的限速酶，能将色氨酸代谢成犬尿氨酸和下游产物(喹啉酸、烟酸等)[34]。研究显示，无菌和抗生素治疗小鼠的吲哚胺-2,3-双加氧酶活性降低，可见肠道菌群在刺激吲哚胺-2,3-双加氧酶活性中起关键作用。还有研究发现，假单胞菌属、黄单胞菌属、芽孢杆菌属和伯客霍尔德菌属能促进色氨酸沿犬尿氨酸途径代谢[35]。③5-羟色胺途径。肠道菌群是肠道5-羟色胺产生的主要因素，体内90%以上的5-羟色胺在肠道产生，其中肠嗜铬细胞产生最多[30]。无菌小鼠结肠内5-羟色胺产生量减少，且血液中5-羟色胺水平降低。目前，肠道菌群调节5-羟色胺产生的机制尚不明确，已有研究提出，SCFAs能刺激色氨酸羟化酶1表达[36]，且一些次生胆汁酸(如微生物生物转化胆酸盐产生的脱氧胆酸盐)也能刺激5-羟色胺的生物合成[30]。

肠道菌群会影响SCFAs的生成，如甲酸、乙酸、丁酸、戊酸。SCFAs是肠道内双歧杆菌、乳杆菌、拟杆菌等有益菌发酵膳食纤维和抗性淀粉后产生的代谢物[37]。尽管宿主肝脏代谢可以产生少量SCFAs，但无菌小鼠体内的SCFAs含量极低，证明肠道(尤其是结肠)是产生SCFAs的主要场所[38]。SCFAs与消化、免疫和中枢功能均有关，可通过各种渠道影响机体平衡。由此可见，肠道菌群紊乱使有益菌数量减少，进而使SCFAs含量降低。

肠道菌群会影响胆汁酸的代谢。胆汁酸是胆固醇的代谢产物，在肝细胞7α-羟化酶催化下合成，分泌到小肠，约95%的胆汁酸在回肠末端被重吸收回肝脏；进入肠道的胆汁酸通过肠道菌群进行结构修饰转化为次级胆汁酸。胆盐水解酶存在于肠道菌群中，可将部分初级胆汁酸去结合生成次级胆汁酸，阻止胆汁酸的重吸收[39]。Song等[40]发现，肠道细菌中27.52%的菌株含有胆盐水解酶类似物，其中乳杆菌、双歧杆菌、类杆菌和拟杆菌等均具有胆盐水解酶活性。肠道菌群失衡后，有益菌(如乳杆菌、双歧杆菌、拟杆菌)数量减少，胆盐水解酶活性降低，过多的初级胆汁酸经肠肝循环通过负反馈调节机制抑制7α-羟化酶基因的表达，进而胆汁酸生成减少[41]。此外，肠道菌群失调后，致病菌数量增加，产生大量内毒素，破坏肠道黏膜屏障。肠道内细菌移位和过量的内毒素激活肝脏内巨噬细胞释放炎症因子，进而损伤肝脏，导致胆汁酸摄取障碍，引起血液循环中胆汁酸浓度升高。可见，肠道细菌失衡会破坏胆汁酸稳态，进而对机体造成一系列影响。

2.3.2代谢途径的异常与抑郁症 首先，色氨酸代谢紊乱可能是抑郁症典型的情绪、认知和睡眠障碍的部分原因。抑郁症的5-羟色胺学说指出，中枢神经系统中5-羟色胺释放量减少，其在突触间隙的含量降低是导致抑郁的关键因素。抑郁患者应激激素(皮质醇)和促炎细胞因子(干扰素、TNF-α、IL)的产生增加，刺激色氨酸-2,3-双加氧酶和吲哚胺-2,3-双加氧酶的形成，以5-羟色胺合成为代价提高了犬尿氨酸的产量。而5-羟色胺对皮质醇生成的抑制反馈减弱，导致该循环恶化[3]。研究表明，抑郁症患者血浆色氨酸水平降低，血浆犬尿氨酸与色氨酸的比率增加，犬尿喹啉酸与喹啉酸的比率降低[42]。动物实验发现，将抑郁症患者的肠道菌群定植在无菌大鼠肠道中，会引起大鼠神经行为的改变，并使血浆犬尿氨酸与色氨酸的比率增加[43]。可见，色氨酸代谢的改变可能由肠道菌群驱动，引起抑郁症状。

丁酸盐、乙酸盐、丙酸盐等具有神经活性的SCFAs，有助于减轻抑郁症状[44]。SCFAs能够结合并激活G蛋白偶联受体43、G蛋白偶联受体41[又称游离脂肪酸受体2(free fatty acid receptor 2，FFAR2)]、FFAR3、G蛋白偶联受体164(现称为OR51E1)、G蛋白偶联受体109a(又称羟基羧酸受体2)，这些受体在肠内分泌细胞、脂肪细胞、免疫细胞和神经元中均有表达[45]，表明SCFAs可能通过直接刺激神经通路或通过神经内分泌和免疫激活的间接作用影响行为。在肠道局部作用方面，SCFAs通过结合FFAR2刺激肠内分泌细胞产生神经肽，并通过结合OR51E1促进肠嗜铬细胞合成和释放外周神经递质，或通过结合FFAR2和FFAR3刺激去甲肾上腺素释放[46]。

除肠道局部作用外，SCFAs还可以直接作用于中枢受体。类似醋酸盐的SCFAs可以通过结合和激活下丘脑的受体直接调节食欲。丙酸盐与受体结合后，大脑尾状核和伏隔核区域的神经活动减弱，该区域属于大脑奖赏系统区域，此区域活动减弱是抑郁症患者常见的大脑电路功能紊乱[47]。SCFAs与免疫细胞表达的受体结合有助于免疫系统的发育和功能。例如，无菌小鼠的小胶质细胞异常可以通过SCFAs以FFAR2依赖的方式逆转[48]。SCFAs通常能抑制炎症，SCFAs的抗抑郁作用可部分归因于其抗炎特性[42]。此外，SCFAs是一种很强的表观遗传调节剂，可以控制DNA甲基化和组蛋白去乙酰化。如丁酸钠治疗后，小鼠的羟甲基化水平趋于正常化，BDNF基因表达增加[49]。抑郁症患者的组蛋白去乙酰化酶活性通常发生改变，注射丁酸钠可逆转脂多糖诱导的小鼠小胶质细胞活化和情绪低落，这种抗抑郁作用由海马组蛋白H3和H4的乙酰化介导[50]。

此外，胆汁酸的代谢紊乱也会导致抑郁症的发生。胆汁酸信号通路是通过与法尼酯X受体(farnesoid X receptor，FXR)和膜受体G蛋白偶联胆汁酸受体5的结合启动[51]。FXR是一种核受体，参与胆汁酸的合成、分泌和转运，并可调节cAMP反应元件结合蛋白活性。胆汁酸通过抑制转录因子cAMP反应元件结合蛋白抑制包括BDNF在内的多种基因转录。FXR配体激活在抑郁症发病机制中起重要作用。抑郁症患者大脑中BDNF的异常可能部分由胆汁酸活性的改变引起[52]。抑郁症模型大鼠海马中FXR表达增强，而大鼠海马中FXR的过度表达会诱发幼年动物的抑郁样行为，且高表达FXR大鼠海马BDNF的表达显著降低。敲除FXR基因幼年大鼠具有很强的抗抑郁作用，可以防止BDNF表达降低以及抑郁样行为[53]，提示FXR通过调节BDNF水平在抑郁症的发病机制中起重要作用。另有研究发现，次级胆汁酸牛磺去氧胆酸与膜受体G蛋白偶联胆汁酸受体5结合后，通过抑制神经炎症(TNF-α和IL-6)和氧化应激改善小鼠的抑郁表现[54]。

3 小结和展望

近年来，抑郁症的发病率不断上升，其相关研究受到广泛关注。肠道菌群作为人类的“第二大脑”，通过影响HPA轴、免疫系统和代谢途径等与中枢及周围神经系统进行双向调节。肠道菌群与抑郁症密切相关，但目前对抑郁症肠道菌群变化特点的认识尚未统一。此外，抑郁症的生物学研究是基于无菌动物实验，但啮齿类动物和人类基因存在一定差异，动物实验的结论仍需进一步验证。未来应进一步总结抑郁症患者肠道菌群种类、数量的变化趋势，为抑郁症的早期筛查和诊断、分型和治疗提供理论基础。同时深入探究肠道菌群对大脑功能及行为影响的具体机制及其在抑郁症发生发展中的作用，有利于以肠道菌群为新靶点，通过调节脑-肠轴促进脑功能，延缓抑郁症甚至预防抑郁症的发生和发展。