儿童侵袭性肺部真菌感染诊治进展研究

谭志军

（贵港市人民医院儿内科，广西 贵港 537100）

侵袭性肺部真菌感染指的是真菌侵入支气管和肺组织引起的感染，而在儿童侵袭性肺部真菌感染中，肺部真菌感染首当其冲[1]。儿童侵袭性肺部真菌感染的早期临床表现并不典型，易漏诊和误诊。在原发病下，侵袭性肺部真菌感染现象易被忽视。因此，现就侵袭性肺部真菌感染的病原学特点、发病机制、诊断及治疗现状进行探讨，旨在为预防及诊治儿童侵袭性真菌感染提供理论依据。

1 侵袭性肺部真菌感染的病原学特点和发病机制

1.1 病原学特点 在临床已经发现的真菌中，可能引发机体感染的真菌达到600余种，且在能够引发机体感染的真菌中，有不少是肺部真菌感染[2]。刘斌等[3]研究中对肺部真菌感染的病原学展开了分析，指出真菌通常可分成两种类型，致病性真菌和条件致病性真菌。致病性真菌既可侵袭正常健康的群体，也能够侵袭抵抗力相对较差的群体。抵抗力相对较差的群体若被细菌侵袭，极易出现全身散播的现象，会引起外源性真菌感染，此种感染具有原发性的特征。芽生菌、癣菌、胞浆菌等均是比较常见的外源性真菌感染。条件致病性真菌以隐球菌、念珠菌、曲霉菌等为主，此类真菌的致病能力比较弱，一般是在宿主具备真菌感染条件的情况下，才会出现。侵袭性肺部真菌感染，以念珠菌、曲霉菌等条件致病菌为主[4]。赵剑等[5]分析了肺部真菌病原学分布，同时也提及了病原学的特点，侵袭性肺部真菌感染的进展、预后等，均与真菌感染的严重程度、机体免疫能力相关。其中，真菌毒性、侵入途径对其病原学分布也具有决定性的作用。

1.2 发病机制 在微生物中，真菌作为其中的一个大类，细胞壁比较完整，而且其有真正的核糖体、线粒体及细胞核。真菌的生存方式是寄生、腐生，有性和无性都可繁殖。真菌一般生长于土壤中，但若附着于垃圾、腐烂植物、木料等物质上，也能够生存。比如，飞扬在空气中的孢子被吸入到肺部后，会引发肺部真菌感染[6-7]。宋林等[8]认为儿童体内任何部位有真菌感染时，都可伴随血液流动循环到肺部，形成侵袭性肺部真菌感染。给予患儿静脉高营养疗法时，若深静脉插管留置的时间比较长，也可能会引发真菌感染。白色念珠菌适应高浓度葡萄糖，易引发念珠菌败血症。过敏性支气管肺曲霉病，主要是由于儿童吸入真菌的孢子，其作为过敏源导致发病。在过敏的条件下，再次吸入到真菌相关物质时，可能会引起过敏性肺泡炎，症状表现为支气管哮喘。通常来说，儿童侵袭性肺部真菌感染的发生，是真菌、机体相互作用形成的最终结果[9]。在比较严重的原发性疾病影响下，患儿也可能会出现侵袭性肺部真菌感染，临床症状表现为畏寒、发热、关节痛等，不过也有隐匿性患儿并无明显的症状，且能够自愈。

2 儿童侵袭性肺部真菌感染的诊断方法

2.1 直接镜检与真菌培养法 在对儿童侵袭性肺部真菌感染进行治疗前，通常需要对真菌感染进行诊断。感染确诊后，方可根据患儿的实际情况采取相应的治疗方案。直接镜检的全称是直接显微镜检查，在真菌学检查中是比较经典且可靠的方法，该诊断方法简便、快速，该检查得到的结果，对卡氏肺孢菌、粗球孢子菌、皮炎芽生菌等，均有一定的确诊价值。若经过显微镜观察，在患者肺组织中显示出菌丝成分，且菌丝以分隔的锐角分支为主，可考虑是曲霉感染[10]。采用直接涂片镜检，对经过纤维支镜防污染毛刷或是支气管肺泡灌洗液中取出的标本进行检测，能够实现对侵袭性肺部真菌感染的早期诊断[11]；不过，通过痰标本涂片的方式找到条件性致病菌真菌，并不能够直接将其断定肺部感染，具体还需结合临床实际诊断。由此来看，直接镜检的方式对于侵袭性肺部真菌感染的诊断是有一定局限的。真菌培养方法能够比较直观的观察真菌的生长，并了解真菌的分类情况，为临床用药治疗方案的制定提供依据。真菌培养方法比较适用于对儿童脑脊液、痰液、血液等深部组织标本的培养[12]。传统的真菌培养需要5 d乃至更长的时间，且该检测方法诊断真菌的敏感性并不高，临床医师在对侵袭性肺部真菌感染进行检查时，不能够完全参考真菌培养的结果。对于条件致病菌，痰液的培养，不能有效区分污染和感染，至少要培养2次阳性，才能够说明有临床诊断意义。真菌培养的结果，虽然在侵袭性肺部真菌感染的确诊中有一定价值，但是需耗费的时间较长，阳性率相对偏低[13-14]。

2.2 组织病理学与分子生物检测法 在儿童侵袭性肺部真菌感染的诊断中，采用组织病理学与分子生物检测方式，也能够取得一定诊断效果。组织病理学检测实际上就是肺组织活检病理学检查，包括纤维支镜、胸痹穿刺或是开胸肺等，其对于儿童侵袭性肺部真菌感染的确诊有显著的诊断意义。在通过活检取出病理学组织后，通过免疫荧光或是原位杂交等方式，实现对儿童侵袭性肺部真菌感染的诊断[15]。通过观察，能够发现孢子、菌丝等真菌结构，还可根据孢子和菌丝的特点对于菌种的种属进行初步判定。因常规苏木精 - 伊红染色标本中，真菌并不容易着色，而且不易被发现，所以特殊的染色方法[碘酸 - 希夫（PAS）染色、六胺银（GMS）染色]在真菌病原体检出中，具有重要的作用[16]。与常规方法相比，组织病理学检测方法获取结果的时间更短，不过其属于有创性操作，可能会对患儿的身体产生创伤，不容易被患儿及家属接受。而且，组织病理学检测的最终结果，会受取材准确性的影响，阳性率不高[17]。分子生物学检测方法在真菌感染诊断中是活跃性比较高的一种，其中分子探针方法、聚合酶链反应扩增方法、脱氧核糖核酸指纹图谱方法、限制性酶切片段长度多态性分析方法等比较常见[18]。聚合酶链反应扩增方法应用频率比较高、效果比较好，通过该检测手段，能够有效实现对侵袭性肺部真菌感染中的曲霉菌感染情况的检测，对于侵袭性肺曲霉病的诊断特异性、敏感性均可达到90%以上。不过，虽然分子生物学检测方法的特异性和敏感性较高，但其在操作时易遭受污染，且无法对真菌的活性进行判断，也会存在假阳性。

2.3 免疫与生化检测法 临床中，免疫与生化检测诊断儿童侵袭性肺部真菌感染的作用也是比较突出的。研究指出，血清1,3-β-D葡聚糖抗原检测是比较常见的检测方法[19]，1,3-β-D葡聚糖抗原广泛存在于真菌细胞壁中，适合于接合菌、隐球菌之外的所有深部真菌感染。从占比上来看，血清1,3-β-D葡聚糖抗原在细胞壁成分中的占比至少为50%，但其他动物、微生物或是人的细胞外液与成分中，均不含有此种成分。所以，血清1,3-β-D葡聚糖抗原作为真菌抗原，具有较高的特异性。不过，不同研究中所采用的试剂盒、临界值均有所不同，所以所报道的血清1,3-β-D葡聚糖抗原检测的特异性、敏感性，也存在一定的差异。血清1,3-β-D葡聚糖抗原缺乏，并不能够有效地诊断出血清1,3-β-D葡聚糖抗原，可能会使试验结果呈现出假阳性。该抗原具有广谱的特异性，对于曲霉菌、酵母菌的区分效果并不显著，且易受到透析治疗的影响，出现假阳性结果[20]。所以采用血清1,3-β-D葡聚糖抗原进行侵袭性曲霉病的诊断时，需对检测结果进行严密分析。隐球菌乳胶凝集试验，是比较重要的检测方法。在条件致病菌中，隐球菌病属于深部真菌病。新生的隐球菌是病原体，主要对儿童的中枢神经系统、肺部等有所侵犯。隐球菌的主要致病物质是荚膜多糖。利用乳胶凝集法，能够充分检测出荚膜多糖抗原，从而实现对真菌感染的诊断[21]。

3 儿童侵袭性肺部真菌感染的治疗现状

3.1 侵袭性肺念珠菌和毛霉菌感染的治疗 儿童侵袭性肺部真菌感染的病情进展速度较快，所以，对于儿童侵袭性肺部真菌感染的治疗，需要根据患儿的感染菌类情况，给予对症治疗。侵袭性肺念珠菌感染是侵袭性肺部真菌感染常见的感染类型，对于此种感染，临床以氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B等为主要治疗药物，其对白色念珠菌感染具有较好的效果。对于非白色念珠菌，氟康唑则是首选药物，不过，对于克柔念珠菌、光滑念珠菌的治疗，多以两性霉素B为主[22]。若侵袭性肺念珠菌感染患儿在既往治疗中，并没有应用三唑类药物进行预防治疗，可给予患者服用氟康唑、伊曲康唑；若患儿应用三唑类药物没有取得很好的效果，或是患儿无法耐受，则可给予患儿卡泊芬净治疗。若患儿感染情况比较严重，可给予患者氟康唑、两性霉素B等联合用药。研究指出，对于肺毛菌病效果比较好的药物，就是两性霉素B，其可单独用药，也可联合5- 氟胞嘧啶用药[23]。在治疗此类疾病时，若患儿血糖过高要及时给予降糖控制，降低粒细胞水平，提高患儿的机体免疫力。若患儿出现局限性病变，可进行手术治疗，但需考察患儿的手术禁忌证和适应证。

3.2 侵袭性肺曲霉菌与隐球菌感染的治疗 对于儿童侵袭性肺部真菌感染的治疗，一般是以预防为主。通常来说，需要及时对危险因素进行处理，积极治疗原发病，给予患儿对症性治疗，同时，要选择相对合理的抗真菌药物，给予患儿抗真菌治疗。相关研究显示，侵袭性曲霉菌病的致死率相对较高[24]。通过对侵袭性肺曲霉菌播散的原因进行分析发现，其与机体免疫功能抑制的程度有密切关系。侵袭性肺曲霉菌感染的首要治疗药物是两性霉素B，具体用药情况要根据患儿实际情况决定，若患儿无法耐受两性霉素B，则可给予患儿两性霉素B含脂制剂。现阶段，临床认为，先对患儿实施两性霉素B，随后改为伊曲康唑能够取得较好效果[25]。庾胜等[26]研究中显示，根据患儿的危重症程度，给予患儿两性霉素B与伏立康唑联合治疗，其临床疗效显著。在对侵袭性肺隐球菌患儿治疗前，要对患儿的免疫功能状态进行评估，了解患儿的免疫功能情况。若患儿的感染程度比较轻，可给予患儿单独使用氟康唑，若患儿有免疫缺陷类的疾病且有病变局限，可给予患儿两性霉素B治疗；若患儿的感染程度比较严重，可先给予患儿两性霉素B或5- 氟胞嘧啶，待患儿病情有所好转后，指导患儿服用氟康唑；无法鉴别肺隐球菌病患儿的孤立性肿瘤时，可先切除病灶再行真菌治疗[27]。

4 小结与展望

儿童侵袭性肺部真菌感染是儿科医师面临的一个严峻的挑战，现代医疗领域中，广大医务人员要加强对儿童侵袭性肺部真菌感染的认知水平，尽早对侵袭性肺部真菌感染高危患儿进行识别，完善相应检查。主要原因在于，儿童侵袭性肺部真菌感染早期诊断时，因特征不明显容易出现误诊或是漏诊的现象，预后效果较差。虽有新的抗真菌药物出现，但治疗中有效、安全的可选性药物并不多，需要进一步开展新的深入研究，以便为日后提高侵袭性肺部真菌感染的诊断水平与治疗效果提供临床参考。