肾移植术后结核性心包炎合并肾性高血压1 例并文献复习

宋文彬，胡伟，马寅锐 ，李兴德， 付强，宋沧桑（. 昆明医科大学附属甘美医院，昆明市第一人民医院药学部，云南 昆明 65004；. 昆明医科大学附属甘美医院，昆明市第一人民医院泌尿外科，云南 昆明 65004）

结核病是导致肾移植受者移植物失功和死亡的重要感染性疾病［1-2］。由于免疫抑制剂的长期应用，使得肾移植受者的结核发病率高于正常人群。实体器官移植人群中结核病的整体中位发病率为2.37%（0.05% ～ 13.27%），而肺外和播散性结核的发病率分别为29.84%和15.96%［3］。

结核性心包炎一般是由结核分枝杆菌通过淋巴逆行扩散、血行播散或罕见从相邻受感染部位（如肺、胸膜和脊柱）直接扩散进入心包［4］。结核性心包炎的治疗方案是以利福平、异烟肼、乙胺丁醇和吡嗪酰胺为基础的四联方案，疗程至少6 个月［4］。治疗目标主要有3 个：杀灭和控制结核分枝杆菌；减轻心脏压迫和不良的血液动力学后遗症（填塞和心力衰竭）；预防不良适应性心包重构和愈合的并发症，包括缩窄性心包炎［4］。

由于结核病的中位疗程为10.5 个月（3 ～ 24 个月），并且抗结核药物心包穿透能力较差，抗结核病药物与免疫抑制剂、调血脂药物和抗高血压药物等之间的相互作用以及相关药物的肝肾毒性，使得肾移植受者的移植物失功和死亡风险大大增加［5-7］。临床药师在免疫抑制剂血药浓度调整以及药物相互作用管理方面可发挥自身专业优势，对提高肾移植患者术后生活质量和移植物的长期存活提供获益。本文结合临床上遇到的1 例肾移植术后高血压合并结核性心包积液患者的治疗方案进行讨论。

1 病例资料

肾移植受者，男性，64 岁，体重57.4 kg，血压201/77 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa）， 心 率82 次/min。患者6 年余前因高血压肾病行同种异体肾移植术。半年余前患者因下肢水肿入院，心超示左室肥厚，心包大量积液，射血分数65%，血肌酐116 μmol/L，尿蛋白+，24 h 尿蛋白定量1 g，诊断心包积液，给予利尿剂等对症治疗后未见好转。行胸部CT检查示肺部多发结节，血液T-SPOT阳性，给予B 超引导下心包积液穿刺引流，查心包积液为渗出性，经感染科会诊后建议异烟肼、利福平、乙胺丁醇和莫西沙星四联抗结核治疗，抗排异方案调整为雷帕霉素、他克莫司和泼尼松。出院后患者定期随访，按医嘱调整用药。此次因右下肢水肿伴胸闷、心悸1 个月余入院。严重时不能平卧，无发热畏寒，无头晕头痛等不适，尿量1700 ml/d左右。入院体格检查右下肢明显水肿，余无殊。辅助检查：全血FK506 药物浓度（C0） 3.6 ng/ml，全血雷帕霉素药物浓度（C0） 0.74 ng/ml。B 型利钠肽622 pg/ml。红细胞计数2.38×1012/L，血红蛋白69 g/L；血清肌酐128 μmol/L，尿酸 481 μmol/L，血钾5.27 mmol/L；尿常规示蛋白质一个“+”；B 超：① 左室肥厚左心增大右房增大；② 轻中度二尖瓣反流；③ 心包少中量积液。入院诊断：① 肾移植状态肾性贫血；② 下肢水肿（右下肢水肿待查）；③ 结核性心包炎；④ 肾性高血压。

患者入院后给予他克莫司3 mg q12 h，西罗莫司1 mg qd 和泼尼松10 mg qd 三联抗排斥反应治疗，五酯胶囊提高他克莫司血药浓度；给予硝苯地平控释片30 mg bid，多沙唑嗪缓释片4 mg bid，培哚普利4 mg bid，厄贝沙坦150 mg bid 和可乐定0.1 mg tid 抗高血压治疗；予利福平450 mg qn，异烟肼300 mg qd 治疗结核。入院第3 天因血压（157/58 mmHg）控制不佳，加用硝苯地平控释片30 mg q 8 h。入院第4 天加用美托洛尔缓释片47.5 mg qd，加用呋塞米20 mg bid 和螺内酯20 mg qd利尿患者血压仍高达160/58 mmHg，入院第5 天医生在临床药师建议下将利福平改为利福喷丁450 mg biw 治疗；降压药物调整为硝苯地平控释片30 mg bid 治疗。

经治疗后患者在入院第10 天血压降至124/40 mmHg，且维持稳定。肌酐为 117 μmol/L，全血FK506 药物浓度（C0）为5.9 ng/ml，全血雷帕霉素药物浓度（C0）为1.82 ng/ml，B 型利钠肽718 pg/ml。患者免疫抑制剂血药浓度合适，抗高血压药物剂量减少的同时血压控制达标，右下肢水肿较前好转，予以出院。

患者均知情同意且本研究已经得到伦理委员会的批准（YLS2021-17）。

2 讨 论

肾移植受者的活动性结核，指南推荐的一线治疗方案与免疫正常宿主一样，即2HRZE/4HR。氟喹诺酮类药物左氧氟沙星和莫西沙星体外实验显示出较好的抗结核效果，可作为标准治疗表现出肝毒性以及肝功能较差患者的替代治疗方案［8-9］，该患者因为有乙肝病史和高尿酸血症，为避免乙胺丁醇的肝毒性和致尿酸升高，起始治疗采取异烟肼、利福平、乙胺丁醇和莫西沙星四联方案，后过渡为异烟肼、利福平二联方案抗结核治疗。荟萃分析表明，由低剂量钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor，CNI）类药物联合西罗莫司虽然不能显著降低移植受者的血压，但是可以降低患者1 年后的血清肌酐水平，改善患者的GFR［10］。为了缓解CNI 类药物的肾毒性，该患者采用CNI 类药物联合西罗莫司方案。

CYP3A4 是分布于肝脏和小肠最丰富的Ⅰ相代谢酶，介导了近50%药物的代谢［11］。同时很多药物又是CYP3A4 的诱导剂或抑制剂，因此在联合用药时，CYP3A4 底物的药代动力学、药效学和不良反应可能发生显著变化，给部分药物的临床疗效和不良反应带来不确定性。该患者所用药物中，他克莫司、西罗莫司、泼尼松、硝苯地平和可乐定等药物是CYP3A4 的底物，利福平是CYP3A4 和p-糖蛋白的强效诱导剂，与CYP3A4 和p-糖蛋白的底物合用可加快肝脏和肠道对这些底物的代谢和清除，导致FK506 血药浓度下降，从而可能诱发排斥反应［12］。该患者长期服用利福平，导致FK506浓度下降，为维持免疫抑制强度，联合了西罗莫司，同时加用了五酯胶囊以提高血药浓度［13］。另外，为了增加免疫抑制效应，增加泼尼松10 mg qd。该患者入院FK506 血药浓度C0为2.3 ng/ml，雷帕霉素血药浓度血C0为0.74 ng/ml。考虑利福喷丁和利福布汀对CYP3A4 的酶诱导作用强度弱于利福平［14-15］，因此停用利福平并更换为酶诱导作用较小的利福喷丁450 mg，每周两次治疗。调整后全血FK506（C0）药物浓度2.9 ng/ml，全血雷帕霉素药物浓度（C0）1.25 ng/ml，两药浓度均有升高。

该患者入院时合并使用硝苯地平控释片30 mg bid、多沙唑嗪缓释片4 mg bid、培哚普利4 mg bid、厄贝沙坦150 mg bid、可乐定 75 μg tid五联降血压药物，血压仍控制不佳，最高血压201/77 mmHg。根据《中国实体器官移植术后高血压诊疗规范（2019 版）》建议肾移植术后患者血压目标值为130/80 mmHg，对于特殊群体可采取相对宽松的控制目标，当收缩压高于140 mmHg，具有移植肾功能损伤风险［16］。硝苯地平说明书明确指出硝苯地平与利福平存在配伍禁忌，该患者血压控制不佳部分原因可能与利福平对CYP3A4 的诱导作用显著加快了硝苯地平的代谢有关［17］。患者入院前后肾功能无显著变化，血清白蛋白水平在正常范围，右下肢水肿可能与心功能不全导致的心源性水肿有关，另外ACE 抑制剂与mTOR 抑制剂联用时可加重血管性水肿的风险［18-19］。当加用利尿剂呋塞米和螺内酯后，降低了患者的容量负荷，改善了患者的右下肢水肿以及胸闷、心悸症状。当利福平调整为利福喷丁后，降低了CYP3A4 对硝苯地平的代谢速度，在合并使用利尿剂的基础上最终患者血压降至124/40 mmHg，患者血压控制稳定，右下肢水肿较前好转，予以出院。患者出院时B 型利钠肽718 pg/ml 提示患者可能需要利尿剂维持治疗。

综上所述，该患者因肾移植术后6 年余，右下肢水肿伴胸闷1 个月余入院。因为结核性心包积液行异烟肼和利福平二联抗结核治疗。由于利福平属CYP3A4 强诱导剂，导致CYP3A4 的代谢底物他克莫司、西罗莫司和硝苯地平血药浓度降低，从而影响了患者他克莫司和西罗莫司的靶浓度，降低了硝苯地平的降压效果。经调整为CYP3A4 弱效诱导剂利福喷丁后，患者收缩压降至120 ～ 130 mmHg，右下肢水肿症状好转。因此，对于合并使用多种治疗药物的肾移植受者来说，采取系统化和个体化的用药方案可达到更优的治疗效果。临床药师在血药浓度调整以及药物相互作用管理方面可发挥关键作用，临床药师参与临床实践为肾移植受者术后生活质量的提高和移植物的长期存活提供获益。