器官移植前贫血诊断的研究进展

胡耐博，张宇卉，白洁（天津医科大学第二医院血液内科，天津 300211）

器官移植已成为治疗各种类型终末期脏器疾病的重要手段。器官移植前贫血是移植前的主要合并症。因为移植前贫血的原因不尽相同，所以目前尚无器官移植前贫血发生情况的统计，但贫血的存在无疑阻碍了患者进行实体器官移植的进程，增加了移植风险和移植后病死率。在移植前给予明确诊断贫血原因并从病因上纠正贫血，有希望改善这些器官移植患者的预后。

器官移植前的贫血常见的病因包括：器官移植原发病引发的贫血；其他脏器功能障碍的基础病、合并症等造成消化道吸收功能障碍引发的营养性贫血；药物、感染、炎症导致的慢性病相关性贫血；以及原发于造血系统疾病导致的贫血。本文将根据病因进行分类，介绍器官移植前贫血的诊断。

1 肾移植相关贫血

自1972 年第1 例肾移植手术成功以来，至2008 年我国的肾病移植每年的手术量超过5 000 例，累积超过2 万余例，成为了仅次于美国的肾移植第二大国［1］。肾移植患者发生贫血较为常见，但是发生贫血的原因较为复杂，诊断需要慎重。

1.1 原发性肾损伤导致的红细胞生成减少的诊断：根据《肾性贫血诊断与治疗中国专家共识（2018 修订版）》［2］肾性贫血在晚期肾衰竭中的发生率为20% ～ 50%。红细胞发育和成熟需要促红细胞生成素（epoetin，EPO）的参与，而EPO 的主要生成部位为肾脏，少部分来自于肝脏。在缺氧状态下，肾脏受到缺氧的刺激而发生正反馈，使EPO 生成增加，EPO 促进骨髓红细胞的生成和成熟，从而红细胞生成增多。但器官移植肾衰竭的患者存在肾脏细胞受损，肾皮质及肾小管周围间质细胞产生EPO 不足，同时钝化氧分压感受器，残余的肾组织对于身体缺氧的反馈能力下降，不能产生足够的EPO，从而使红细胞生成减少。因此结合贫血临床表现、肾脏活

检、肾功能、铁代谢水平及EPO 水平不难诊断。

1.2 肾脏恶性肿瘤或狼疮肾病侵犯骨髓造成的贫血的诊断：《肾癌骨转移专家共识（2020 版）》［3］指出肾癌骨转移可发生贫血。恶性肿瘤侵犯骨髓会导致体内炎性因子增加以及辅助性T 细胞功能亢进，可使正常血细胞生长受到抑制，表现为单系或多系细胞生成减少，甚至全血细胞减少。这类患者可结合贫血临床症状、骨髓穿刺涂片、骨髓活组织检查及免疫组化提示恶性肿瘤骨髓侵犯等，进行明确诊断。有报道［4］表明实体肿瘤可能与血液疾病来自于同一胚系突变，如DDX41、CEBPA、RUNXl、ETV6、GATA2 等基因可导致血液肿瘤和实体肿瘤的双易感性，所以当患者存在恶性肿瘤合并血液系统疾病时，有必要进行二代测序检测筛查相关基因突变。

1.3 肾移植前感染及免疫因素导致的溶血性贫血的诊断：据北京大学肾脏病研究所崔昭等［5］报道，狼疮性肾病、免疫主导的膜性肾病及溶血尿毒综合征，因为其免疫紊乱，红细胞膜抗体产生，导致红细胞破坏增多。相关肾病引发溶血贫血的病例较多，理论上肾移植前涉及的溶血性贫血包括：温抗体和冷抗体型自身免疫性溶血性贫血，溶血尿毒综合征多表现为微血管病性溶血性贫血。

根据《自身免疫性溶血性贫血诊断与治疗中国专家共识（2017 年版）》［6］临床表现为贫血伴黄疸、尿色加深或背痛、肌肉酸痛、脾大等表现，结合网织红细胞计数及胆红素升高，库姆实验（Coombs’）试验阳性可明确诊断。在肾脏疾病的溶血性贫血患者中，存在着红细胞寿命的缩短。随着国内学者不断努力，红细胞寿命检测在临床中逐渐普及，目前可以通过开放式CO 呼吸试验快速测得肾性贫血时的红细胞寿命缩短， Luo 等［7］报道了红细胞寿命试验在终末期肾病溶血中的应用。

1.4 透析患者所引发的铁代谢异常和微血管炎症，红细胞磨损性消耗的诊断：多项研究表明透析患者在透析过程中，无论血液透析（haemodialysis，HD）或腹膜透析（peritoneal dialysis，PD），血液经管道及机器体外循化后都会对红细胞造成损伤，造成形状改变，使红细胞易于在脾内破坏，从而导致贫血加重[8]。透析本身也可造成铁代谢失衡及微炎症，从而加重贫血。这类患者表现为透析后的乏力、面苍、活动后气短等贫血症状加重，但不伴有尿色加深，外周血镜下可见红细胞破碎，间接胆红素无明显升高，库姆实验多为阴性［8］。

1.5 肾移植前慢性病贫血（anemia of chronic disease，ACD）、感染及营养性贫血的诊断：根据Roy 等［9］的报道，炎症反应可以导致贫血，而肾移植前患者多伴有反复的感染或恶性肿瘤导致机体慢性炎症反应，使体内红细胞因微环境炎症状态导致寿命缩短、铁调素 （hepcidin）上调使铁吸收及利用障碍、炎症性因子使EPO 生成减少，骨髓在炎性状态中增生受抑制，从而导致血红蛋白减少。此部分患者多伴有恶病质，食欲减退或因为控制蛋白摄入而素食，从而摄入的叶酸、B12减少，导致营养性贫血。结合贫血症状和化验室结果，如C 反应蛋白的增高，血清铁降低，总铁结合力降低，铁饱和度升高，铁蛋白多正常或升高，血清叶酸及B12水平等，可以做出合理诊断。

1.6 造血系统疾病引起的贫血的诊断：由血液系统疾病导致肾功能下降甚至衰竭引起的贫血。常见原因主要为以多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）为代表的浆细胞疾病。据朱婉秋等［10］报道多发性骨髓瘤发生肾功能异常的发生率为20% ～ 50%，而且常常伴有贫血。肾移植前明确鉴别是否存在多发性骨髓瘤，对多发性骨髓瘤继发的肾衰竭移植的可行性，应重新进行评估。若移植确属必要，需在器官移植前完成针对多发性骨髓瘤的治疗，以免移植后复发。根据《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2020 年修订）》［11］，多发性骨髓瘤的典型临床表现为CRAB：高血钙、肾功能损害、贫血、骨病，如出现上述症状应进行血清蛋白电泳、免疫固定电泳、β2 微球蛋白、免疫球蛋白定量及轻链定量；尿免疫固定电泳、24 h 尿轻链定量；全身骨骼X 线平片、骨髓涂片、病理活检及流式免疫分型等检查。如果发现异常浆细胞、溶骨性破坏、单克隆M 蛋白成分、κ/λ 比值异常，应考虑MM 的诊断。

2 肝移植相关贫血的诊断

急性肝衰竭、慢性肝病引起的肝硬化、门脉高压、药物性肝硬化、自身免疫性肝硬化或肝脏恶性肿瘤等均是肝移植的适应证［12］。由于肝脏疾病的多样性，导致肝移植前发生贫血的机制较为复杂，就目前报道来讲主要考虑以下几个方面。

2.1 肝硬化后脾功能亢进导致贫血的诊断：乙型肝炎后肝硬化、酒精性肝病晚期、药物性肝硬化、自身免疫性肝硬化、巴德-吉利亚综合征（Budd-Chiari syndrome，BCS）、原发性胆汁性肝硬化/原发性硬化性胆管炎等疾病，均可使肝小叶中央坏死，肝脏硬化萎缩，从而导致门静脉高压，脾脏的血液循环障碍，使其代偿性增大至正常脾脏的2 ～3 倍达到脐或脐下水平，严重者甚至可进入盆腔［13］。成年后脾脏是衰老血细胞灭活的主要器官，其中产生的炎性因子使红细胞破坏。脾脏增大后，一方面肿大脾脏会扣留更多的红细胞，使循环中红细胞减少，另一方面肿大的脾脏内炎性因子增多，使红细胞通过脾脏的时间及路径更长，接触炎性因子更多，从而使红细胞破坏增加最终导致贫血［14］。该类患者主要的临床表现是腹胀，乏力和重度脾大。若肝硬化患者查体发现脾大，B 超及CT 等影像学检查支持脾大诊断，骨髓穿刺涂片可见泪滴样红细胞及红细胞碎片，骨髓表现为增生性贫血骨髓象，则应考虑继发脾功能亢进所引发的贫血。另外，血液系统疾病也会导致脾肿大及门脉高压，常见的包括骨髓增殖性肿瘤、淋巴瘤、地中海贫血［15］等，骨髓涂片分类、流式免疫分型及骨髓病理活检有助于寻找恶性克隆性造血的证据，高通量测序有助于寻找血液系统疾病驱动基因，如JAK2/v617f、CALR、MPL 等［4］有助于协助诊断。医学影像学方面，PET-CT 的灵敏度明显高于普通CT 检查，有助于淋巴瘤的诊断［16］。

2.2 自身免疫性肝硬化伴有溶血的诊断：自身免疫性肝病为免疫因素介导的肝脏损伤，发病率约0.5 ～ 2/10 万，其免疫功能紊乱可导致体内红细胞抗体的产生，使红细胞破坏增加，发生溶血性贫血［17］。据报道这类患者的贫血可因肝硬化的相关临床表现而掩盖，主要表现为乏力、黄疸、肌肉酸痛、脾大的加重，可伴有尿色加深及背部酸痛。网织红细胞比例升高，间接胆红素升高，乳酸脱氢酶（lactic dehydrogenase，LDH）及α 羟丁酸脱氢酶升高；血浆结合珠蛋白减低，游离血红蛋白可出现轻度增多，直接抗人球蛋白试验阳性，尿常规提示胆红素及尿胆原增高等，可作为此类贫血的诊断依据［18］。

2.3 肝移植前的失血性贫血的诊断：研究表明门脉高压是引起贫血的主要原因之一，肝硬化门脉高压脾大使静脉回流受阻，从而导致食管静脉曲张及直肠静脉充血曲张，使上消化道出血及痔疮破裂出血增多，而且肝功能减退使凝血因子生成减少，出血倾向加重［19］。任何部位的出血尤其是消化道及痔疮出血都可以使贫血加重，出血的情况多与脾亢进导致的贫血伴随发生，使贫血进一步加重。临床表现为呕血、便血、黑便、柏油便、腹胀，乏力，牙龈及鼻出血倾向等。

2.4 肝移植前营养性贫血的诊断：根据中国医师协会器官移植医师分会移植免疫学专业委员会2020 年9 月的《成人慢加急性肝衰竭肝移植围手术期管理专家共识》［20］肝移植前患者多表现为肝功能异常及恶液质导致食欲下降，蛋白及矿物质吸收障碍，尤其是在酒精性肝硬化患者更容易发生营养性贫血，主要包括缺铁性贫血、叶酸或B12缺乏性贫血。肝脏手术后的营养性贫血发生率明显增多［21］，可根据其铁代谢，叶酸，B12等检测结果，以及特征性的临床表现予以鉴别诊断。

2.5 肝癌侵犯骨髓造成贫血的诊断：王征等［22］报道目前我国肝移植患者有一半来自于肝癌患者，肝癌侵犯骨髓后可以造成贫血或全血细胞减少。可根据骨髓涂片见到转移瘤细胞，骨髓活检及免疫组化提示肝癌骨髓侵犯，以明确诊断。

3 肺移植相关贫血的诊断

目前报道的肺移植中，慢性阻塞性肺疾病、间质性肺疾病、支气管扩张、肺血管疾病、尘肺、囊性纤维化、α1-抗胰蛋白酶缺乏性肺气肿以及原发性肺含铁血黄素沉着病是主要的组成疾病谱［23］。

3.1 肺移植前慢性病性贫血的诊断：慢性终末期肺病、慢性阻塞性肺气肿等肺部疾病，多伴有反复的肺部感染，其发生率占终末期肺病的70% ～ 90%［24］。铁调素（Hepcidin）是由肝脏合成并分泌的抗菌多肽，受Hepcidin 基因调控，其主要作用为对铁吸收和利用的负性调节。终末期肺病患者中，感染、肿瘤等因素影响下，Hepcidin 基因表达增强，使下游hepcidin 分泌增加，从而抑制铁吸收，导致慢性病相关贫血［25］。目前临床中并不常规检测hepcidin 水平，发生贫血时结合铁代谢异常表现为血清铁降低，而总铁结合力下降，铁蛋白增高，加上C 反应蛋白等炎症指标，可以协助诊断。

3.2 原发性肺含铁血黄素沉着病所致的失血性贫血及缺铁性贫血的诊断：据Calabrese 等［23］的报道，本病多发于儿童，目前认为与免疫因素有关，可因某些物质摄入引发的过敏或自身免疫性疾病以及肺泡上皮的弹力纤维结构功能异常所致。多表现为肺弥漫性改变伴有发作性咯血、贫血、肝大。实验室检查可发现铁代谢异常，骨髓铁染色降低或消失，呼吸功能检测提示肺活量及一秒率下降，痰涂片可见大量巨噬细胞中含铁血红素颗粒增加。

3.3 肺动脉高压或肺纤维化继发的骨髓纤维化导致红细胞生成减少的诊断：据Popat 等［26］报道肺动脉高压及肺纤维化可导致自身炎性反应，某些情况下的炎性因子刺激下骨髓网状纤维增多，发生继发性骨髓纤维化。继发骨髓纤维化后，正常的造血空间被增生的纤维组织所挤压，使造血细胞生长空间减少，而同时炎性损伤使残余的造血组织造血能力不足，最终导致血细胞减少。实验室检查表现为正细胞正色素的贫血，周血细胞涂片可见有核红细胞及泪滴样红细胞，骨髓穿刺可出现干抽和稀释，骨髓活检经过嗜银染色后提示纤维组织增生，胶原蛋白交叉凝集，评定为骨髓纤维化MF1-2 级。

3.4 肺癌转移至骨髓引发的血细胞减少的诊断：肺癌本身可导致咯血，使患者出现失血性贫血，侵犯骨髓后干扰正常造血，使全血细胞减少［27］。该类患者的贫血可伴有红细胞形态大小不一，铁检测提示铁蛋白正常或升高。骨髓涂片、骨髓活检及免疫组化提示转移瘤细胞可明确诊断。

4 心脏移植相关贫血

由于心脏恶性肿瘤较少，心脏移植主要的疾病是严重的心功能不全ⅢB-Ⅳ级（NYHA 分级）；药物治疗效果不佳的难治性心绞痛，且无法进行内外科冠状动脉成形手术治疗；反复发作危及生命的心律失常及严重的风湿性心脏病［28］。此类疾病导致的贫血多为机械损伤，或相关心脏药物的不良反应。

4.1 风湿性心脏病人工瓣膜对红细胞机械性损伤的诊断：有文献报道风湿性心脏病人工瓣膜可造成通过时红细胞的磨损，使红细胞形状发生异常，在血管内及脾中破坏增加［29］。实验室检查常表现为贫血伴有红细胞大小不一，外周血涂片可见红细胞形态异常及红细胞碎片。间接胆红素轻度升高。尿胆红素及尿胆原增高。库姆实验阴性，可有助诊断。

4.2 心脏药物引发的出血后贫血的诊断：有报道表明，心脏移植前常规药物治疗，包括氢氯吡格雷、血小板拮抗剂、非甾体抗炎药、阿司匹林、Cox2抑制剂及肝素、溶栓药物及5-羟色胺再吸收抑制剂，都会加大出血风险或导致慢性失血，从而引发贫血［30］。

5 其他诱因的贫血

除针对每一类器官移植的常见贫血原因外，移植前患者免疫功能相对较差，容易合并病毒感染，EB 及CMV 病毒在器官移植患者中发生率较高，均可导致贫血［24］，从而导致病毒感染后一过性贫血的可能。另外实体肿瘤化疗后，会因放化疗本身而导致骨髓抑制，引发贫血。对于伴有结核的患者在结核药物应用后也会导致贫血的临床症状［31］。

对于实体肿瘤患者，可能由于前期抗癌药物的应用，诱导出现基因突变或抑癌基因功能丧失，从而导致出现血液第二肿瘤，导致贫血或血细胞减少［32］。常见的血液第二肿瘤为骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）或急性白血病（leukemia）。临床表现为白细胞减少或增多，多出现贫血，需要完善细胞形态学、免疫细胞学、细胞遗传学和分子生物学-MICM 检查以明确诊断［18］。

总之，移植前贫血的诊断，需结合原发疾病的特征和现有临床表现，进行推理并完善相关实验室检测，再予诊断。对于器官移植前的贫血的明确诊断，有利于保障器官移植的顺利进行，提高移植成功率以及延长移植患者生存期。