一线化疗失败后的晚期非小细胞肺癌治疗进展

陈雨，庞皓玥，方雪妮，王丹，周天，胡凯文

(1.北京中医药大学，北京 100029； 2.北京中医药大学东方医院肿瘤科，北京 100078)

2018年全球癌症统计报告显示，全年肺癌发病共2 093 876例，占恶性肿瘤发病总人数的11.8%，因肺癌死亡患者1 761 007例，死亡率为18.4%，肺癌仍是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤[1]。其中，非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)约占所有肺癌患者的85%，且因肺癌早期并无明显症状，约75%的NSCLC患者确诊时已为晚期，无法进行根治性手术切除治疗[2]。虽然靶向、免疫治疗近年来发展迅速[3]，但亚洲仅有约一半的肺癌患者携带表皮生长因子受体突变，而欧美人群比例更低，仍有大量患者不适宜接受此类治疗。其次，免疫治疗对未筛选人群的整体有效率一般不足20%，且面临皮疹、耐药甚至超进展的风险，并不适用于所有患者，所以化疗仍是晚期NSCLC最主要的治疗模式[4-6]。

研究指出NSCLC的一线化疗总有效率仅为25%～35%，中位生存期仅为8～12个月，而二线化疗总有效率不足10%[7-8]。此外，化疗的不良反应可显著降低患者生活质量，导致大量患者在一线化疗失败后拒绝二线化疗，但此类患者若无进一步治疗，中位生存期只有3～5个月[9]。因此，有必要为一线化疗失败的晚期NSCLC患者寻找一种更为合适的治疗方案。中医理论体系指导的辨证论治与现代医疗设备相结合的综合治疗模式，既遵循中医“热者寒之”理论以微创冷消融局部打击肿瘤，迅速减轻肿瘤负荷以改善患者症状，也可以为患者辨证论治提供个体化诊疗方案，从而改善西医治疗一线化疗失败后晚期NSCLC疗效不佳或不良反应明显的现状[10-12]。现就一线化疗失败后晚期NSCLC的治疗进展予以综述。

1 一线化疗失败后晚期NSCLC的靶向治疗

近年来靶向治疗发展迅速，成为晚期NSCLC患者一线化疗失败后的首选治疗方案，且针对靶向基因突变阳性的晚期NSCLC患者，美国国家综合癌症网络指南也将靶向治疗推荐为一级治疗方案。

1.1有基因突变的晚期NSCLC的靶向治疗 目前已有多项研究表明，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类药物用作二线治疗方案在表皮生长因子受体突变阳性的患者中获得较明显疗效。丹麦一项针对488例晚期NSCLC患者的临床研究显示，表皮生长因子受体突变阳性的晚期NSCLC患者二线应用厄洛替尼中位生存期为12.1个月，具有明显生存获益[13]。马建欣等[14]使用厄洛替尼治疗63例表皮生长因子突变型的老年NSCLC患者，结果显示总缓解率及总控制率分别为33.3%和61.9%，中位生存期约17个月，获益明显。靶向治疗在靶基因突变的肺癌患者中疗效显著，而在无基因突变人群中的疗效则值得进一步研究。

1.2无基因突变的晚期NSCLC的靶向治疗 对于未明确基因突变的患者，也可尝试使用靶向治疗。Germonpré等[15]对57例一线培美曲塞化疗失败的晚期NSCLC患者给予厄洛替尼治疗，结果显示疾病控制率为34.6%，1年生存率为28%，中位总生存期为5.8个月。田素萍等[16]通过前瞻性随机对照研究纳入96例放化疗失败的晚期NSCLC患者，分别予以吉非替尼靶向治疗(靶向组)和多西他赛二线化疗(化疗组)，结果显示，靶向组1、2、3年生存率均明显高于化疗组，且靶向组的癌胚抗原、细胞角蛋白19片段抗原及基质金属蛋白酶-9水平明显低于化疗组。齐倩等[17]将60例一线及二线化疗失败的晚期NSCLC患者随机分为两组，常规组采用常规支持治疗，观察组在常规组治疗基础上采用阿帕替尼治疗，结果显示观察组患者1、2年存活率明显高于常规组，但观察组患者口腔炎、高血压、眩晕等不良反应发生率明显高于常规组，使用过程中需密切观察。李艳芳[18]为研究吉非替尼对化疗失败后肺癌患者的疗效，将76例化疗失败后的晚期NSCLC患者随机分为对照组和观察组，每组38例，分别给予多西紫杉醇及吉非替尼治疗，观察组疾病缓解率为63.16%，高于对照组的39.47%，且不良反应发生率明显低于对照组。赵富丽等[19]对19例一线化疗失败的晚期NSCLC患者给予厄洛替尼治疗，结果患者无进展生存期为6.1个月，中位生存期为11.3个月，并可减轻患者咳嗽、胸闷、胸痛等症状。有个案报道指出，1例一线化疗失败后的野生型表皮生长因子受体晚期肺腺癌患者采用厄洛替尼治疗，结果肿瘤体积逐渐缩小并最终消失[20]。因基因检测费用昂贵，部分患者未行检查，靶基因突变情况不明，但并不意味着患者无靶基因突变，此时仍可尝试使用靶向治疗。

1.3靶向治疗的临床局限 然而，在未行基因检测的情况下，靶向治疗并非总能获益。张洪涛等[21]通过随机对照试验对吉非替尼治疗铂类化疗失败的中晚期NSCLC的疗效进行评价，分别给予患者吉非替尼靶向治疗和培美曲塞二线化疗，结果得出两种治疗方案疗效相当，吉非替尼仅在不良反应发生率方面稍低于培美曲塞。也有学者指出，一线化疗失败后晚期NSCLC患者采用培美曲塞二线化疗的疗效优于吉非替尼，总生存期长于吉非替尼，客观有效率和疾病控制率均高于吉非替尼[22]。因靶向治疗的疗效取决于患者靶基因突变程度，因此对未行基因检测的肺癌患者，其疗效可能因基因突变情况而出现明显差异。此外，靶向治疗还面临耐药的问题，接受靶向治疗的患者大多在1年内产生耐药，后期药效逐渐减弱。综上所述，靶向治疗一线化疗失败后的晚期NSCLC虽可能获得一定疗效，但存在对优势疗效对象有选择性、无法广泛应用以及费用昂贵等弊端，而且因耐药性导致疗效亦会随着时间的推移而减弱，尚无法长期稳定应用于所有患者，有必要为此类患者寻求适应范围广泛且疗效更稳定的治疗模式。

2 一线化疗失败后晚期NSCLC的免疫治疗

近年来，晚期肺癌的免疫治疗在临床上取得了一系列突破，2017年美国食品药品管理局已批准派姆单抗、纳武利尤单抗与阿特珠单抗用于一线化疗失败的晚期NSCLC患者的治疗，且2020年美国国家综合癌症网络指南也将度伐利尤单抗推荐为ⅠA类证据[23-24]。

2.1免疫治疗的临床疗效 随着免疫学研究的不断深入，肿瘤的发病机制已逐渐阐明，肿瘤细胞通过上调程序性死亡受体配体1与T细胞表面程序性死亡受体结合而发生的适应性免疫逃逸，是肿瘤发生发展的重要过程，而免疫检查点抑制剂则可以通过改变免疫细胞与肿瘤细胞的固有联系使肿瘤细胞微环境发生变化，激发机体免疫功能，借助自身免疫细胞来杀灭肿瘤，最终通过增强人体自身的免疫力达到抗肿瘤的目的。Herbst等[25]将1 034例一线化疗失败的晚期NSCLC患者分为派姆单抗低剂量组、高剂量组及多西他赛组，结果显示3组患者无进展生存期相当，但免疫治疗高、低剂量组中位生存期分别为12.7个月和10.4个月，均高于多西他赛组的8.5个月，具有明显生存获益。Borghaei等[26]与Brahmer等[27]分别通过582及272例的大样本临床观察发现纳武利尤单抗治疗一线化疗后肺癌患者的中位生存期、无进展生存期、客观缓解率均明显优于多西他赛二线单药化疗，不良反应发生率低于多西他赛二线单药化疗。郑冬妮等[24]从经济学角度进行研究，通过建模分析得出纳武利尤单抗对于一线化疗失败且程序性死亡受体配体1表达>1%的晚期NSCLC患者的成本效果优于多西他赛，建议具有一定经济条件的程序性死亡受体配体1表达>1%的患者优先考虑免疫治疗。虽然肿瘤免疫治疗方案有一定临床疗效，但这并不意味着所有肺癌患者均可获益。

2.2免疫治疗的临床局限 近年来，免疫治疗在晚期NSCLC的治疗中取得了较大进展，但有研究指出免疫治疗对程序性死亡受体配体1表达阳性的晚期NSCLC患者客观缓解率平均仅为29.6%，在未筛选人群中有效率通常低于20%[28-29]。而且免疫治疗的疗效常取决于患者免疫检查点表达程度，数据发现帕博利珠单抗单药治疗程序性死亡受体配体1表达<1%、1%～49%、≥50%的NSCLC患者的有效率分别为10.7%、16.5%和 45.2%[29]。此外，有9%～29%的患者应用免疫治疗后非但无法从中受益，反而出现超进展现象[30]。在临床应用方面，免疫治疗无法适用于所有患者，且超进展风险阻碍了其广泛应用。

3 一线化疗失败后晚期NSCLC的中医治疗

中医药治疗在晚期NSCLC中的研究主要体现在两个方面：一类是中医配合化疗、靶向治疗等，发挥辅助治疗和减毒增效的作用；另一类是中医治疗作为治疗手段的主体单独应用，改善患者症状、保证生活质量。

3.1晚期NSCLC的中药联合化疗 目前中医药治疗一线化疗失败后NSCLC的研究较少，但在晚期NSCLC患者中的应用较广泛。近年来有多项研究指出中药联合化疗治疗晚期NSCLC在疾病控制率、生存期及生活质量方面均明显优于单纯化疗[31-33]。孟冰琦[32]将188例晚期NSCLC患者随机分为中药组(62例)、化疗组(60例)以及联合治疗组(66例)，分别参考2009年美国国家综合癌症网络肺癌诊断治疗指南、《肺癌中西医综合治疗》及《中医内科学》予以单纯中药、单纯化疗以及中药联合化疗，观察发现联合治疗组疾病缓解率显著高于中药及化疗组(27.27%比3.23%、21.67%)。李宁雁和钟斯婷[33]通过随机对照试验发现中药扶正抗癌汤(棉芪、花旗参、沙参、麦冬等)联合吉西他滨+顺铂方案化疗的疾病缓解率优于单纯GP化疗组，且联合治疗组在中医证候效果方面亦优于单纯化疗组。中药联合化疗作为治疗晚期NSCLC最主要的方案，其疗效已被广泛认可，但化疗导致的细胞毒性仍给患者生活质量造成显著影响。

3.2晚期NSCLC的中药联合靶向治疗 在中药联合靶向药物方面，有多项研究通过系统评价得出中药联合靶向药物可提高临床疗效、改善患者生活质量，并减少皮疹及消化系统不良反应的发生[34-35]。杨宗艳等[36]对老年晚期NSCLC患者分别行单纯中药治疗(治疗组，33例)和单药化疗(对照组，31例)，结果表明治疗组的疾病缓解率显著高于对照组(90.9%比67.7%)；治疗组Karnofsky评分提高者达36.4%，仅有6.1%的患者出现评分下降，而对照组Karnofsky评分提高者仅占6.5%，评分下降者则高达38.7%。

在晚期NSCLC的临床治疗中，中医药多与其他药物联合使用，较少处于主导地位，但其对此类患者的临床疗效不可忽视。相反，中医药因特有的辨证论治法则，对不同患者均可予以个体化治疗方案，在改善患者症状及提升生活质量方面疗效显著，可广泛用于所有患者。

4 一线化疗失败后晚期NSCLC的局部治疗

关于晚期肺癌的临床治疗手段，内科主要以化疗、靶向及免疫治疗为主；而外科方面则有介入、消融、离子植入治疗等，其中介入栓塞治疗常用于血供丰富的肿瘤(如肝癌、盆腔肿瘤)。随着“精准医疗”理念的不断发展，消融与离子植入应用愈加广泛。Wang等[37]将53例一线化疗后复发的NSCLC患者分为两组，其中25例患者予以125I粒子植入治疗，另外28例患者予以二线化疗，半年后进行疗效评估，结果显示粒子植入组疾病控制率明显高于二线化疗组(70.8%比42.3%)，且粒子植入组的不良反应发生率更低。Zhang等[38]发现对于一线化疗后疾病进展的晚期NSCLC患者在进行二线化疗的基础上联合125I粒子植入治疗可使患者的中位生存期由11.3个月延长至17.4个月，1年生存率由45.1%提高至68.7%，患者获益明显增加。Liu等[39]对83例一线化疗后复发的NSCLC患者根据肿瘤位置分别予以125I粒子植入或微波消融治疗，两组患者的1年生存率超过96%，但也各有利弊，如微波消融的胸腔积液发生率较高以及125I粒子植入治疗费用较高等。上述两种治疗方案均存在样本量较少、相关研究不足、患者基线不均衡等问题，有待进一步完善。

5 小 结

随着一线化疗逐渐进入瓶颈阶段以及患者对治疗期间生活质量要求的不断提高，二线化疗已无法满足临床治疗需求。靶向、免疫治疗对符合其方案选择性的患者有一定疗效，但仍有大部分晚期NSCLC患者无法从中获益。随着微创治疗的迅猛发展，射频/微波消融、微创冷消融以及介入栓塞等治疗技术使化疗失败的晚期肺癌患者亦有机会接受针对性强的高质量治疗，其中微创冷消融技术与中医“热者寒之”思想高度契合。

中医药治疗晚期NSCLC的临床疗效已有报道，既可与现代治疗方面联合应用以提升治疗效果、减轻毒副作用，也可以辨证论治，为不适宜接受靶向、免疫治疗的患者提供个体化治疗方案。微创冷消融联合中药可看作中医外治法与内治法的有机结合，精准高效打击肿瘤与辨证调理改善体质相辅相成。然而，该治疗方案仍缺乏临床疗效以提升说服力，故应开展一系列多中心、大样本、严方案的随机对照研究，以完备的研究基础及优质的临床疗效使更多化疗失败的晚期肺癌患者从中受益。