临床指南和个体化治疗辩证应用*——以肺癌筛查及综合治疗方案选择为例

史文松 胡玉缀 常国涛 杨玉伦 李向楠 赵晓刚

肺癌是世界上发病率和死亡率最高的疾病[1],临床指南多推荐肺癌的标准治疗方案是以外科手术为主的综合治疗,随着精准医学的出现及医学技术(如胸腔镜、消融治疗、精准放疗、介入治疗、靶向治疗、免疫治疗等)的发展,临床医生通常采取自己擅长的方法对患者制定治疗方案,忽略了何种治疗方案对患者的长期效果是最佳的。现实世界中医生面对个体化的患者,在循证医学的指导下,全面了解患者病情,经多学科会诊,告知所有可行治疗方案后,给予精准医疗的诊治,将临床指南和个体化治疗相结合,将医患共同决策的模式应用到一线,制定最佳治疗方案尤为重要。

1 临床指南是循证医学的产物

1992年,首次提出“循证医学”一词[2]。循证医学(evidence-based medicine,EBM),意为“遵循证据的医学”,又称实证医学,其核心思想是医疗决策(包括患者的处理、治疗指南和医疗政策的制定等)应在现有的最好的临床研究依据基础上作出,同时也重视结合个人的临床经验。EBM不同于传统医学。传统医学是以经验医学为主,即根据非试验性的临床经验、临床资料和对疾病基础知识的理解来诊治患者。EBM并非要取代临床技能、临床经验、临床资料和医学专业知识,它只是强调任何医疗决策应建立在最佳科学研究证据基础上。EBM遵循拿到的检查检验结果评估而制定最佳治疗方案。

自EBM问世以来,医学界制定了大量疾病诊治的临床指南和共识。可以说，临床指南是建立在大量EBM证据基础上对临床实践有指导意义的重要文件,指南是针对每一种疾病诊断方法、诊断标准、规范的治疗方法作出明确的规定,采用程式化的流程,避免和减少不同医院和不同医生医疗水平的差异。对广大临床工作者诊疗过程中治疗的规范化推进有重要作用,减少临床实践的随意性和不一致性,避免不必要的诊断检查操作,避免采用那些已经过时或已被实践证明无效、低效的治疗手段和药物,降低医疗风险,减少医疗差错和事故。

遵循EBM方可尽早发现疾病,如由于胸部X线分辨率低,肋骨、膈肌和心脏的遮挡使其漏诊率较高,对于肺癌筛查的方式各大指南目前均推荐低剂量胸部薄层CT,但现实中仍有多数单位或医疗、体检机构采用胸片体检筛查肺部疾病，这是值得重视的。遵循EBM方能快速诊断疾病,如肺癌的确诊仍需金标准的病理,肺中央型阴影首选纤维支气管镜、外周型阴影首选CT引导下穿刺活检目前仍是取得病理标本的主流手段,另如果经验性认为肺中央型阴影都是肺鳞癌、外周型阴影都是肺腺癌,可能忽略了小细胞肺癌、类癌等其他类型，从而造成误诊甚至误治。遵循EBM方能达到最佳治疗疾病效果,如Ⅰ期、Ⅱ期、ⅢA期及部分ⅢB期患者(新辅助化疗后肿瘤分期降级)指南均推荐以手术治疗为主的综合治疗,然后根据术后病理分期及基因突变情况决定后续综合治疗方案,这样方能达到最佳治疗效果;而Ⅳ期患者指南一般均建议保守治疗,具体方案结合患者身体状况、基因突变情况等综合制定。

案例1:49岁男性,以“胸闷、气短1月”为主诉入院,行胸部CT检查发现左肺下叶中央型占位,根据指南行纤维支气管镜检查，活检病理提示肺鳞癌,临床分期ⅢB期,行肺癌多基因检测未见突变,给予含铂双药辅助化疗2周期后再评估分期为ⅢA期,行胸腔镜下左肺下叶癌根治术,术后病理分期ⅢA期,继续给予术后辅助化疗4周期,后定期复查随访至今。

笔者建议,临床一线医生需根据EBM制定的临床指南为基础,以最佳的筛查、诊断及治疗的方法服务广大患者。

2 个体化指南与精准医学

2.1 精准医学是EBM的补充

自2015年美国优先启动“精准医学计划”[3]以来,精准医学(precision medicine,PM)已经引起医疗界的广泛关注和重视,PM是一种基于患者基因、蛋白质及其环境信息的精确诊断、治疗、预后预测和预防策略的医学模式。PM概念的提出背景,是生命科学,特别是基因检测、基因测序,以及基因组学、蛋白质组学等技术的发展及临床应用,PM是以个体化医学为基础,是EBM的补充。

对于肺癌初诊患者,目前临床采用的第八版国际TNM分期(tumor node metastasis classification)会将其精准分为Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期,每一期又分为a级、b级甚至c级。针对分期,指南均有对应推荐的治疗方案,根据证据级别分为1A类:基于高水平证据[严谨的Meta分析或随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)结果],专家组有统一共识;1B类:基于高水平证据(严谨的Meta分析或RCT结果),专家组有小争议;2A类:基于低水平证据,专家组有统一认识;2B类:基于低水平证据,专家组无统一认识,但争议不大;3类:专家组存在较大争议。治疗方案又分为Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级推荐和不推荐。以肺癌基因检测为例,近些年检验技术尤其是荧光原位杂交法、聚合酶链式反应(polymerase chain reaction,PCR)和二代测序的发展,基因检测甚至全基因测序成为临床一线医生的武器。临床一线医生确诊肺癌患者后,采取活检的病理组织、脱落细胞学或血液行基因检测,目前指南推荐必须检测的应包括表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)、间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)、c-ros肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶(ROS proto-oncogene 1,receptor tyrosine kinase,ROS-1),应该检测的基因包括鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B1(v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1,BRAF)、肝细胞生L因子受体(hepatocyte growth factor receptor,HGFR,又称c-MET)、原癌基因人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2,HER2)、一种鼠类肉瘤病毒癌基因(V-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog,KRAS)和一种原癌基因(RET proto-oncogene,RET)。如肺腺癌基因突变率相对较高,无法手术或拒绝手术，又因患者身体状况无法耐受放化疗时,取得病理后行基因检测如提示敏感突变,指南通常也有推荐使用的靶向药物,近些年看来或许是一条副作用少、治疗效果较好的手段。临床医生似乎可以对号入座。

案例2:63岁女性,因“咳嗽、胸闷1周”就诊,胸部CT发现右肺上叶占位并大量胸腔积液,后行“经皮穿刺置管引流术”引流胸腔积液,经脱落细胞学证实肺腺癌,根据第八版TNM分期,临床分期为T3N1M1aⅣA期,行肺癌多基因检测提示EGFR19外显子基因突变,根据中国临床肿瘤协会(Chinese Society of Clinical Oncology,COSO)指南(2020)推荐,1A类证据推荐的药物有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达克替尼及奥希替尼,详细沟通并综合考虑患者及家属成本-效益后,给予吉非替尼(易瑞沙,每天1次,1次1片)口服,1月后复查肿瘤疗效评价呈部分缓解(partial response,PR),继续口服易瑞沙治疗,后每月复查。确诊12月余时检查发现右肺上叶占位较前局部有所增大,肿瘤疗效评价呈疾病进展(progressive disease,PD),详细沟通后建议行CT引导下穿刺二次活检评估,再次基因检测见T790M耐药突变阳性,给予更换为奥希替尼(泰瑞莎,每天1次,1次1片)口服,复查再次呈PR,口服8月左右复查再次提示PD,根据指南采用“培美曲塞+卡铂”方案化疗4周期,期间化疗副作用可耐受,骨髓抑制轻度,给予粒细胞刺激因子及对症止吐、护胃等治疗后好转,后给予“培美曲塞”单药维持治疗至今。

2.2 临床指南的局限性与指南的个体化应用

指南亦有其局限性,以肺癌筛查为例,由于经济发展、地域及人种差异,全球各大指南对肺癌筛查高危人群年龄的推荐存在不同,石英杰等[4]研究的9部指南/共识中,2部指南推荐55岁～74岁,3部推荐55岁～77岁,另外4部指南分别推荐55岁～80岁、50岁～74岁、50岁～75岁和≥40岁。建议各个国家/地区需结合循证方法,制订出适合本国国情的个体化的高质量的肺癌筛查指南/共识,以更好地指导临床实践。另以肺癌基因检测为例,因临床穿刺活检小标本及肿瘤异质性的问题,行免疫组化确诊病理类型后剩余标本量少、基因检测平台的差异等诸多问题使检测结果的准确率有所降低,临床也见到行肺癌多基因检测野生型,但盲吃靶向药有效的例子。再谈谈药物的可及性,指南推荐的药物如尚未经过本国临床试验,未通过本国内审批时,相信绝大多数患者无法得到该药物,而面临无药可用的地步。

临床上患者所患疾病可能不单一,且治疗效果及副作用差异较大,临床一线医生需要综合考虑制定治疗方案并在治疗中不断调整,不可一味照搬指南治疗。

案例3:78岁男性,因“咳嗽、咯血2天”就诊于笔者所在医院,胸部CT检查发现左肺上叶阴影并不张伴纵隔淋巴结肿大,行纤维支气管镜检查提示左肺上叶支气管堵塞,活检结果提示鳞癌,同时确诊患者患有慢性丙型病毒性肝炎,综合评估后尚无肝功能异常。患者高龄,临床分期分为T2bN2M0ⅢA期,患者体力状况美国东部肿瘤协作组(eastern cooperative oncology group,ECOG)评分1分(能自由走动及从事轻体力活动,包括一般家务或办公室工作,但不能从事较重体力活动)。患者家属拒绝手术,详细沟通后给予COSO指南(2020)1A类推荐一线方案“多西他赛+卡铂”辅助化疗2周期,拟行第3次评估入院影像学实体瘤疗效评价无变化(Stable Disease,SD)瘤体缩小但小于50%,无新病灶出现,检验未见明显骨髓抑制,但提示肝功能损伤,请消化内科及放疗科多学科会诊后建议暂停化疗,行丙肝基因分型检测指导抗丙肝治疗,同时应用保肝药物,待稳定后拟给予辅助放疗。

随着精准医学的推进及临床指南的快速更新,笔者建议将在循证医学基础上得到的指南个体化地应用到临床患者中,从而使患者的治疗效果最大化[5-6]。

3 个体化治疗方案选择与医患共同决策

3.1 将医患共同决策应用于肺癌综合治疗

医患共同决策(shared decision-making,SDM)是一种鼓励医生与患者共同参与的新兴决策模式,是指将患者纳入医疗决策过程中,医生与患者就某一医疗决策多种选择的利弊进行充分沟通,结合患者个人喜好、社会与文化背景以及教育与经济水平等多方面因素,最终医患双方做出共同决策。随着医疗技术的发展,肺癌治疗的方法也越来越多,以患者意愿为例,因患者个人及家属了解信息的局限性、生活经历乃至宗教信仰不同,当发现肺部阴影,专科医生根据临床指南给出治疗方案建议时,不同患者及家属的想法亦会不同,有意愿即使只有一丝希望也要积极治疗的,有因家属不愿承担患者治疗费用放弃治疗的,亦有刚怀疑恶性就拒绝活检确诊甚至放弃治疗的,对抗肺癌的战争,还没开始,已然失败。

以肺癌手术为例,近些年微创手术的发展迅速,微创手术因切口小,术后疼痛轻,对加快患者术后功能恢复起到了很大作用,在快速康复理念深入人心的现状下发展迅速。但微创手术对患者长期预后也是最佳吗？2018年有研究证实，在早期子宫颈癌手术方式的选择上,微创手术(包括腹腔镜和机器人手术)比开放手术复发率更高,生存率更差的研究轰动一时,虽后期研究证明是微创手术中“举宫杯”应用的影响,且此结论仅适用于宫颈癌的手术,而不能无限地推广到所有的肿瘤手术,但仍让人深思,微创手术的发展是技术的进步还是时代的退步[7-8]。临床也会遇见患者不信任微创手术能把肿瘤切净,要求开胸手术的情况。另外，双肺共有18个肺段,以肺段乃至肺亚段为单元的解剖性肺段或联合肺段切除为胸外科发展的热点,当瘤体较小,具体位于哪个肺段需要经验丰富的医师阅片评估,随着Mimics、DeepInsight等图像后处理软件应用于临床后,可采用3D重建的方法将肺段及肺亚段精确分割开,瘤体所在的肺段一目了然,另可将瘤体外扩到切除安全距离,方便结节的手术具体切除方案的选择。虽微创手术仍是发展热点,但如遇见要求开胸手术的患者时,充分沟通利弊,SDM下制定治疗方案亦会对患者治疗有一定积极意义。

3.2 制定个体化治疗方案达到最佳治疗效果

随着医学技术的发展,肺癌可供选择的治疗方案越来越多,患者面临的选择也越来越多,抑郁和焦虑情绪常伴随肺癌患者的诊治过程,这些不良情绪会影响患者的治疗效果和康复,降低患者的生活质量[9]。所以，笔者呼吁详细与其沟通后,将SDM和个体化指南结合,制定个体化治疗方案,从而达到最佳的治疗效果。以肺癌保守治疗为例,靶向治疗近些年发展迅猛,已成为临床一线治疗首选。但其绝大多数患者1年左右的耐药期让不少医患头痛,如临床上可采取诸多手段尽可能延长其耐药期,如靶向药物、化疗、放疗、免疫治疗、消融治疗等联合或序贯应用,其具体方案尚无统一共识/指南,医生经验、患者体质差异、治疗后副作用轻重、患者家庭经济条件和工作情况等均对具体治疗方案的制定有一定影响。

案例4:65岁男性,因“胸痛2小时”就诊,检查胸痛三联CT(评估冠状动脉狭窄程度、主动脉夹层、肺动脉栓塞)发现右肺中叶结节,叶间胸膜凹陷、毛刺征等影像学表现提示肺癌可能性大,胸外科建议手术切除为宜。但因合并冠状动脉粥样硬化性心脏病,心脏造影检查发现冠状动脉前降支起始段狭窄95%,心血管内科建议行冠脉支架植入。但一旦心脏放入支架,即面临需阿司匹林和氯吡格雷双抗血小板的治疗,手术便无法进行,可能会延误肺癌治疗,这就是临床常见的一组矛盾。经过查询相关指南,麻醉科、心血管内科、心脏大血管外科、胸外科、肿瘤科、放疗科等多学科医生讨论,结合患者及家属意见,担心同期心脏搭桥和肺手术无法耐受,最终决定行CT引导下穿刺活检明确病理,同时行冠脉支架植入术,病理明确为肺腺癌,行肺癌多基因检测提示野生型,给予辅助含铂双药化疗控制肺癌,心脏稳定半年后改抗血小板药物为低分子肝素皮下注射桥接1周后,行胸腔镜右肺中叶癌根治术,最终患者恢复顺利出院。

笔者呼吁将SDM和个体化指南相结合,根据每个患者的不同病情制定个体化治疗方案,从而达到最佳的治疗效果。

4 结语

目前，医患关系紧张的现状让不少本处于同一战壕的医患之间出现隔阂,在进行临床治疗方案的抉择时甚至将双方推到对立面。医学技术的发展越来越快,临床指南更新速度也越来越快,临床一线医生医学知识更新的速度快于患者,从而加深了患者对治疗方案的不理解甚至不配合。SDM这种新兴决策模式对于提高医疗质量、增加医患互信、改善患者治疗依从性和满意度具有重要价值。同时，也让临床一线医生注意到理应探索患者的真实世界,加快科普的步伐。

临床指南是EBM的产物，但遇到现实世界个体化的患者时亦有其局限性。精准医疗是EBM的补充，精准医疗即临床指南的个体化应用。笔者建议结合SDM制定个体化治疗方案，使患者获益达到最大化。