复发性子宫内膜癌辅助治疗的研究现状与展望*

田东立，芦恩婷，张颐

110001沈阳,中国医科大学附属第一医院 妇科

子宫内膜癌是发达国家最常见的妇科恶性肿瘤。据统计，美国2018年新发病例63 230例，死亡病例11 350例[1]。子宫内膜癌的传统分型分为雌激素依赖型(Ⅰ型)和非雌激素依赖型(Ⅱ型)。雌激素依赖型多为高分化癌，占子宫内膜癌病例的80%。非雌激素依赖型多为低分化癌，与P53基因突变、HER2基因过表达有关，多发生在萎缩的子宫内膜[2]。手术切除子宫、输卵管、卵巢、盆腔淋巴结、腹主动脉旁淋巴结是治疗子宫内膜癌的标准方式，早期子宫内膜癌患者手术治疗预后良好，5 年生存率可达 74%～91%[3]，但约有15%～20%的患者复发；晚期患者预后仍然很差，淋巴结转移患者的5年生存率低于50%，腹膜或远处转移患者的5年生存率低于20%[4]。复发和转移的子宫内膜癌患者的治疗除化疗外，辅助治疗研究也取得了新进展。目前复发性子宫内膜癌的辅助治疗包括内分泌治疗、免疫治疗、靶向治疗、二甲双胍等药物治疗，本文主要对以上治疗方案的最新进展作一综述，为临床提供新的治疗策略，期待未来更多有效药物改善子宫内膜癌的预后。

1 复发性子宫内膜癌的内分泌治疗

子宫内膜癌内分泌治疗的主要人群为晚期复发和早期要求保留生育功能的年轻患者，内分泌治疗对Ⅰ型子宫内膜癌有益，对Ⅱ型子宫内膜癌效果较差。雌激素和孕激素可以刺激或抑制多种基因的转录，并与低级别肿瘤相关，低级别肿瘤的预后更好。1965年，Kelley等首先使用孕激素拮抗雌激素方案治疗晚期子宫内膜癌患者，随后内分泌治疗引起了广泛关注。目前临床常用的内分泌治疗主要为孕激素和抗雌激素类药物，如甲羟孕酮、甲地孕酮和他莫昔芬。孕激素能够逆转子宫内膜癌前病变和子宫内膜癌，相关临床研究纳入口服孕激素治疗的160例子宫内膜不典型增生和子宫内膜癌患者，148例(97.4%)患者缓解，其中60例患者尝试受孕，15例患者成功分娩[5]。2018年日本子宫内膜癌治疗指南指出对于子宫内膜样癌或对孕激素受体呈阳性的晚期和复发子宫内膜癌，可考虑使用孕酮疗法[6]。抗雌激素类药物他莫昔芬具有弱雌激素和抗雌激素双重效应，治疗子宫内膜癌时通过大剂量的抗雌激素效应起主要作用。Whitney等[7]发现，他莫昔芬和间歇性甲羟孕酮联合使用可有效治疗晚期或复发性子宫内膜癌。此外，其他药物如米非司酮、达那唑等，也在用于晚期子宫内膜癌患者的治疗。内分泌治疗对复发和晚期子宫内膜癌有一定作用，值得参考。使用激素治疗子宫内膜癌的主要不良反应为糖、脂代谢异常，肝损害和血栓风险，高危人群应慎重应用。

2 复发性子宫内膜癌的免疫治疗

免疫治疗是现阶段肿瘤辅助治疗的研究热点。T淋巴细胞是免疫治疗的核心，肿瘤细胞表达的抑制性配体与T淋巴细胞配体结合，抑制T淋巴细胞抗肿瘤机制，从而发生免疫逃避。免疫逃逸机制是治疗肿瘤的关键，免疫抑制剂能解除肿瘤细胞的免疫逃逸，恢复T淋巴细胞识别和抗肿瘤作用。现已有T 淋巴细胞相关抗原 4(cytotoxic T lymphocyte-associated protein-4，CTLA-4)、程序性死亡受体 1(programmed death protein-1，PD-1) /程序性死亡蛋白配体1(programmed death proteinligand 1，PD-L1)抑制剂应用于肿瘤治疗，以下详细探讨免疫抑制剂治疗复发性子宫内膜癌的研究现状。

2.1 PD-1及其配体PD-L1抑制剂

PD-1及其配体PD-L1是抑制T细胞活化的关键角色。PD-1属于CD28家族，主要在活化的T细胞和B细胞、单核细胞、自然杀伤细胞和树突状细胞的细胞表面表达，能够诱导分化和维持T细胞的稳定，保证T细胞功能的完整性[8-9]。PD-L1是糖蛋白B7家族成员，通过多种免疫和非免疫细胞表达[10]。PD-1与PD-L1结合后使T淋巴细胞功能缺失甚至凋亡，丧失监控肿瘤细胞的能力。目前经美国食品药物管理局批准用于临床的PD-1及PD-L1抑制剂包括纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、阿特珠单抗、度伐单抗及 Avelumab，主要治疗肺癌、泌尿系统上皮癌、黑色素瘤及消化系统肿瘤。免疫抑制剂也用于妇科肿瘤的治疗，PD-1抑制剂帕博利珠单抗已经被美国食品药物管理局批准用于宫颈癌和高微卫星不稳定型(microsatellite instability， MSI)晚期实体肿瘤的治疗[11]。目前针对PD-L1和PD-1的免疫检查点抑制剂治疗子宫内膜癌的研究越来越多，免疫抑制剂可能成为治疗子宫内膜癌的新选择[12]。2013年癌症基因组图谱研究网络采用整合基因组学、表观基因组学、转录组学和蛋白质组学的方法，证明子宫内膜癌是由异种体细胞突变引起的，将子宫内膜癌分为4种类型：POLE突变型、MSI、低拷贝型、高拷贝型，通过对子宫内膜癌进行以上分类，能够指导复发性化疗耐药患者的辅助治疗[13]。研究表明，POLE突变型和MSI肿瘤突变负荷增加，可产生大量负责免疫反应的新抗原，同时对应的PD-1和PD-L1表达增高，因此肿瘤突变负荷高的肿瘤更容易从 PD1/PD-L1 抑制剂中获益[13-15]。MSI已经成为子宫内膜癌免疫检查点抑制剂治疗反应的生物标志物[16]，PD-1抑制剂对有 DNA 错配修复缺陷肿瘤的治疗效果比对MSI肿瘤的治疗效果更佳[17]。一项临床试验[18]纳入24例PD1阳性患者并对其进行分析，患者每2周接受静脉注射帕博利珠单抗(10 mg/kg)治疗，最长24个月。结果表明，药物在PD-L1阳性的晚期子宫内膜癌患者中显示出良好的安全性和持久的抗肿瘤活性。Fleming等[19]的研究中采用阿特珠单抗治疗15例PD-L1阳性的子宫内膜癌复发患者，结果显示，阿特珠单抗具有良好的安全性，13%(2/15)的患者肿瘤体积缩小。在肿瘤浸润免疫细胞水平高的患者中总生存期和无进展生存期有升高趋势。另有研究[20]表明，PD-L1和PD-1在原发肿瘤和相应转移灶中的表达不一致。这些研究发现与晚期和复发性疾病的治疗决策有关，之前已有研究证明在乳腺癌、肺癌、头颈部癌症中，原发肿瘤和相应转移病灶之间的表达不同[21-23]。在治疗复发性子宫内膜癌时，需要评估复发病灶中PD-1和PD-L1的表达，可能与原发性病变不符，进一步评估后预测抑制剂治疗对复发性子宫内膜癌的效果。以上研究提示，PD-1及PD-L1抑制剂可能是治疗复发性子宫内膜癌的新方向。

2.2 CTLA-4抑制剂

CTLA-4和PD-1属于同一CD28家族的T细胞受体，CTLA-4结合抗原呈递细胞上的CD80和CD86蛋白将抑制信号传递至T细胞，以防止病理性过度活化。CTLA-4在幼稚的效应T细胞和调节性T细胞的表面表达[24-25]。CTLA-4主要在周围淋巴器官中发挥功能，肿瘤细胞刺激幼稚T细胞，诱导CTLA-4上调并与CD28竞争糖蛋白B7，抑制T细胞活性，导致肿瘤的发生发展[26]。目前CTLA-4抑制剂有易普利姆玛单抗、替西利姆单抗，目前用于黑色素瘤和肾癌的免疫治疗。在治疗妇科肿瘤方面，其作为单一疗法效果有限，联合其他药物治疗是否会发挥更大的疗效需进一步研究。一项关于卵巢癌的研究表明，PD-1/PD-L1和CTLA-4双重阻断会增加淋巴细胞活化和抗原特异性细胞因子的产生，降低调节性T细胞功能，从而抑制肿瘤发生发展[27]。CTLA-4抑制剂在子宫内膜癌治疗中的安全性和有效性尚不明确，与抗PD-L1药物联合治疗复发子宫内膜癌的临床研究正在进行中。

免疫检查点抑制剂是新的治疗方向，子宫内膜癌病理免疫分型能够指导治疗，尤其对复发和晚期患者，采用相应的免疫抑制剂可延长患者生存期。免疫抑制剂在针对肿瘤特异性T细胞的同时，在正常组织中也可能引起非肿瘤特异性免疫反应。最常见的不良反应为皮肤病(如瘙痒症和黏膜炎)，其次为胃肠道不适(如腹泻)和免疫介导的结肠炎，较少见的包括肝毒性、内分泌疾病和肺炎。极少数情况下，可出现肾毒性、神经毒性、心血管毒性、胰腺炎、血液异常和眼损害等不良反应[28]。

3 复发性子宫内膜癌的靶向治疗

Ⅱ型子宫内膜癌与P53基因突变和HER2基因过表达相关，P53基因为抑癌基因，突变导致肿瘤细胞侵袭，HER2为原癌基因，过度表达造成正常细胞的恶变。P53突变与多种恶性肿瘤相关，1996年首次报道针对P53基因的治疗，是采用逆转录病毒载体野生型P53基因转移到肺癌患者体内[29]，之后开发了腺病毒介导的P53基因转移系统。携带P53的腺病毒特异地感染肿瘤细胞，将P53基因转入肿瘤细胞。目前，P53基因治疗妇科恶性肿瘤处于研究阶段，这些研究可能为妇科恶性肿瘤提供新的基因疗法。

曲妥珠单抗是美国食品药品管理局首次批准的抗HER2的药物，有效延长了HER2阳性乳腺癌患者的生存期。浆液性子宫内膜癌中HER2过表达最为常见，患者预后较差。目前尚没有针对HER2阳性子宫内膜癌的标准治疗方案。先前的研究表明，HER2可能是治疗子宫内膜癌的潜在靶标，但是使用HER2抑制剂作为单药治疗的研究结果却令人失望[30-31]。Fader等[32]研究卡铂、紫杉醇和曲妥珠单抗联合治疗子宫内膜癌的疗效，结果表明，该方案延长了Ⅲ～Ⅳ期或HER2阳性浆液性子宫内膜癌复发患者的无进展生存期。在接受过曲妥珠单抗治疗的过表达HER2的乳腺癌患者中，高达70%的患者对单药曲妥珠单抗产生原发性或继发性耐药。有学者研究曲妥珠单抗的耐药机制，发现HER2表达的异质性可能是曲妥珠单抗的主要耐药机制[33]。

靶向治疗在卵巢癌的治疗中取得了巨大进步，靶向治疗能否应用于其他妇科肿瘤治疗还需要更多的研究进行探索。目前复发和晚期子宫内膜癌患者的单一靶向治疗还不成熟，与其他化疗药物联合治疗疗效需进一步证实。过表达HER2的复发性浆液性子宫内膜癌可考虑加用靶向治疗。

4 复发子宫内膜癌的其他治疗

4.1 二甲双胍

二甲双胍是治疗Ⅱ型糖尿病的一线药物，作用机制为抑制肝脏糖异生和葡萄糖释放，增加胰岛素敏感性进而起到降糖作用。近年来，二甲双胍的抗肿瘤作用不断被挖掘。Hall等[34]的研究发现，口服二甲双胍的子宫内膜样腺癌患者，其复发率显著降低。2017年的一项研究结果提示，与非二甲双胍使用者和非糖尿病患者相比，服用二甲双胍的子宫内膜癌患者的整体生存率更高[35]。据推测，肥胖患者的高血糖和高胰岛素血症为癌细胞提供了丰富的营养和生长因子，为促肿瘤信号级联反应提供了理想环境，作用机制可能与胰岛素/胰岛素样生长因子-1和PI3K/Akt/mTOR途径相关[36]。二甲双胍能够破坏子宫内膜癌生长环境，体外和体内研究报道了二甲双胍对各种恶性肿瘤的抗癌作用，并提示其治疗复发性子宫内膜癌亦有一定作用。

4.2 阿司匹林

研究表明，子宫内膜癌的发生机制可能与慢性炎症相关的肥胖有关，非甾体抗炎药阿司匹林辅助治疗子宫内膜癌的效果逐渐显现[37]。国外一项临床研究显示，使用标准剂量阿司匹林或其他非甾体抗炎药可以降低超重和肥胖女性患子宫内膜癌的风险[38]。2016年的一项多中心回顾性研究包括1 687例接受子宫内膜癌手术分期的患者，研究结果显示，低剂量阿司匹林使用者与未使用者相比具有更高的生存率[39]。阿司匹林除抗炎外，其抗凝作用容易导致胃肠道和颅内出血，未来的研究应阐明子宫内膜癌与低剂量阿司匹林的关系，并应包括如何定期更新药物使用量度(使用剂量和频率)，以使阿司匹林或非甾体抗炎药能够安全、有效地改善子宫内膜癌的预后。

5 总结与展望

子宫内膜癌的辅助治疗前景广阔，内分泌治疗、免疫抑制剂治疗、靶向治疗、二甲双胍和阿司匹林等辅助治疗方案均为复发性子宫内膜癌辅助治疗提供了新思路，他汀类、血管内皮生长因子治疗也在研究中。本文多方面列举了复发性子宫内膜癌辅助治疗药物的研究现状，激素治疗晚期和复发子宫内膜癌效果肯定，但对Ⅱ型子宫内膜癌效果有限。2013年癌症和肿瘤基因图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)进一步明确子宫内膜癌的分子分型，免疫抑制剂受到了更多关注。免疫抑制剂PD-1及其配体PD-L1抑制剂辅助治疗复发性子宫内膜癌已经初见成效，但仍需大样本临床研究证实其安全性和有效性。CTLA-4抑制剂与其他药物联合发挥更大的效能是未来的研究方向。另外还有更多免疫检测点与子宫内膜癌有关，进一步研究新的抑制剂应用于临床治疗是共同目标。关注免疫抑制剂治疗的同时副反应亦应纳入考虑范围内，如何使药物更有效且副作用小一直是临床治疗的关键，期待未来免疫抑制剂的研制能有更大突破。靶向治疗是现阶段肿瘤治疗的热点，复发和转移子宫内膜癌的异质性是靶向治疗的难点。阿司匹林和二甲双胍破坏肿瘤发展的微环境，对复发性子宫内膜癌而言可能有一定的治疗和抑制发展的作用，效果需进一步研究。复发性子宫内膜癌的治疗需个体化，本文综述的相关方案希望能够提供参考。

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