早期子宫内膜癌腹腔镜手术面临的挑战*

韩瑛，刘崇东，秦立宁

100020北京，首都医科大学附属北京朝阳医院 妇产科(韩瑛、刘崇东)，手术室(秦立宁)

近年来，子宫内膜癌发病率逐年升高，2020年国家癌症中心数据显示我国女性子宫内膜癌的发病率排在所有女性恶性肿瘤的第9位[1]。美国癌症协会统计截止2020年末，共有65 620例子宫恶性肿瘤新发病例，其中多数为子宫内膜癌[2]。子宫内膜癌患者早期多有阴道异常出血及子宫内膜增厚等表现，易于临床早期发现[3]。早期子宫内膜癌手术多采用微创即腹腔镜入路，因其损伤小、并发症少、恢复快而被广泛接受[4]。但近年来，随着宫颈癌微创手术面临的挑战和质疑[5]，腹腔镜手术对于子宫内膜癌的治疗也引起了妇瘤医生的重新审视和探讨，有许多学者提出质疑的声音，主要包括腹腔镜手术中辅助器械举宫器的应用以及医源性肿瘤溢出播散对于早期子宫内膜癌预后的影响。本文通过回顾国内外文献，对该问题进行综述。

1 早期子宫内膜癌的腹腔镜手术发展

在妇科恶性肿瘤的手术治疗中，随着微创技术的不断发展，以腹腔镜为主要方式的微创治疗已经普遍开展。从传统的开腹手术到腹腔镜手术，以及目前已经稳步成熟的机器人手术，微创手术也已经成为早期子宫内膜癌的主要治疗术式[6-9]。

早期子宫内膜癌的腹腔镜手术开展可以追溯到20世纪90年代，针对腹腔镜手术治疗子宫内膜癌的可行性和安全性，国内外学者均开展了大量的研究。多项随机对照试验和大型回顾型研究均表明腹腔镜手术的预后和生存不低于开腹手术[10-12]。并且腹腔镜手术与传统的开腹手术相比，术中出血少，手术并发症少，患者术后恢复快，住院时间明显缩短。2009年的一项多中心前瞻性随机对照研究分析了2 626例国际妇产科协会(International Federation of Gynecology and Obstetrics， FIGO) I～II期子宫内膜癌患者，随机入组接受开腹或腹腔镜手术，对于两组间患者的生存预后，研究结果显示3年复发率为10.2%vs11.4%，5年复发率11.6%vs13.7%，5年总生存率为84.8%vs87.8% , 差异均无统计学意义。腹腔镜组患者术后肠梗阻、手术相关感染等的并发症发生机率低于开腹手术组(P<0.01)[10]。2012年的一项综述针对早期子宫内膜癌的腹腔镜和开腹手术进行了分析，主要观察目标为总生存期(overall survival,OS)和无病生存期(disease free survival,DFS)[11]。研究共纳入了8项前瞻性随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)研究，共有3 644名患者纳入研究。结果显示在接受腹腔镜手术和开腹手术的患者中，疾病的死亡和复发风险均无统计学差异。其中的一项研究分析显示，腹腔镜组的术中出血量显著低于开腹手术组(95%CI: 41.59～72.06)。另一项针对2 923名子宫内膜癌患者进行的研究分析发现，腹腔镜手术组的术后严重不良事件发生率明显低于开腹手术组(RR=0.58, 95%CI:0.37～0.91)，并且腹腔镜手术明显缩短了患者的平均住院时间。2013年发表的一项随机对照研究，共有1 263例早期子宫内膜癌患者纳入分析，结果显示，腹腔镜全子宫切除组的并发症发生风险低于开腹手术组(RR=0.53)，且差异有统计学意义(P=0.042)，而两组间疾病死亡率的差异无统计学意义(P=0.835)[12]。2017年发表在JAMA的一项多中心前瞻性研究，纳入了20个中心共760例FIGO I期子宫内膜癌患者，研究结果显示接受开腹手术组和接受腹腔镜组的无进展生存率分别为81.3%和81.6%，两组间的复发率分别为7.9%和8.1%，总生存率为93.2%和92.6%，差异均无统计学意义[13]。2018年发表的一项纳入了9项研究的Meta分析，对比早期子宫内膜癌开腹手术和腹腔镜手术，结果显示总生存率和无进展生存率均无统计学意义，且腹腔镜组的住院时间、脏器损伤机率均小于开腹手术组[14]。回顾既往开展的多项研究，均显示腹腔镜手术用于早期子宫内膜癌患者具有可行性与安全性，腹腔镜手术也已经是治疗早期子宫内膜癌的主要手术路径，在最新的2021年的子宫内膜癌美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南中强调，在确保手术医生技术和资质的情况下，腹腔镜手术仍被推荐为早期子宫内膜癌的优选治疗方案。

近年来，除了传统的腹腔镜手术，机器人手术也已发展相对成熟。随着对美观和微创的追求，单孔腹腔镜手术技术也备受关注，其在妇科手术中尚处于发展和探索阶段，主要是以治疗良性妇科疾病为主，在子宫内膜癌等恶性肿瘤中的应用仍在探索中[15-19]。2019年的一项大型多中心回顾性研究，比较了经传统腹腔镜、机器人辅助腹腔镜以及单孔腹腔镜来进行早期子宫内膜癌分期手术，主要的研究结果是对比DFS和OS，研究一共纳入了1 150例患者，随访时间33个月，结果显示这3种手术方式治疗早期子宫内膜癌患者的生存预后没有显著性差异，提出单孔腹腔镜技术治疗早期子宫内膜癌的可行性[20]。但回顾性数据的参考价值有限，仍需要前瞻性的实验数据进一步验证。由于单孔腹腔镜的技术存在局限性，例如空间狭窄、器械拥挤等，因此对手术技术和团队配合的要求也很高[17]。另外，也可能存在类似于腹腔镜举宫器及医源性肿瘤溢出播散同样的问题，因此，单孔腹腔镜用于早期子宫内膜癌的可行性与安全性还需要进一步探讨，也需要长期的生存数据证据进一步说明。

2 早期子宫内膜癌腹腔镜手术面临的挑战

近年来，宫颈癌的腹腔镜手术受到了许多挑战，多位国内外学者均探讨了其中可能的原因，其中一个即为腹腔镜手术过程中因为使用举宫器或者切除子宫进行阴道切开时造成的医源性肿瘤播散。而对于子宫内膜癌，腹腔镜手术是否也会存在同样的问题？2020年12月，Kanao等[21]在国际妇科肿瘤杂志上发表了一篇题为“呼吁开展术中肿瘤溢漏对于早期子宫内膜癌患者生存影响的相关研究”的述评，引起了国内外专家的广泛关注。这篇述评提出了一个重要的概念，即术中肿瘤溢漏(intra-operative tumor spillage,IOTS)，很大的程度上也是参考国际上对于宫颈癌腹腔镜手术的质疑问题。该评述呼吁开展关于腹腔镜手术中IOTS对于早期子宫内膜癌影响的研究。Kanao等对IOTS进行了定义，是指在子宫以外的腹盆腔没有肿瘤细胞时，因为医源性操作导致肿瘤细胞溢漏至无瘤区域，从而进一步导致肿瘤的播散和种植转移。并且提出了微创腹腔镜切除子宫可能使术中IOTS风险增加的3种理论假说：首先，术中使用举宫器可破坏局限于子宫体的肿瘤的完整性，造成肿瘤破碎并暴露在阴道上段，切开阴道时增加了发生IOTS的风险；其次，微创子宫切除术使用举宫器可能发生子宫穿孔，导致IOTS发生；再次，肿瘤细胞可能通过输卵管溢漏至盆腔。作者最后也提出，目前尚缺乏相关的前瞻性研究，需要在进行腹腔镜切除子宫的同时，充分重视无瘤观念，尽量降低IOTS发生率，同时也急需大范围前瞻性研究的开展。

2.1 腹腔镜术中举宫器使用与术中肿瘤细胞溢漏

关于腹腔镜手术中举宫器的应用对于早期子宫内膜癌患者预后的影响已有较多的研究。既往文献中对于术中应用举宫器造成的肿瘤播散多数是针对术中腹腔细胞学结果影响的研究。在FIGO 1988版子宫内膜癌手术病理分期中，腹水或腹腔冲洗液有癌细胞被分期为IIIA期，需要后续的辅助治疗。而在2009版FIGO更改为腹腔冲洗液阳性与否无关肿瘤分期。但实际在临床中手术医生还是会常规留取腹腔冲洗液送检。2006年发表在Gynecol Oncology杂志上的一项前瞻性研究显示腹腔镜手术中举宫器的使用并不增加早期子宫内膜癌患者腹腔细胞学结果阳性的概率[22]。2008年Lim等[23]发表的一篇研究讨论了在不同手术时机留取腹腔细胞冲洗液结果的差异，第1组是举宫器放置前，第2组是夹闭输卵管峡部并放置举宫器后，第3组切除子宫后。研究结果表明，放置举宫器前腹腔冲洗液均为阴性，夹闭输卵管峡部放置举宫器后3例阳性，其中1例是转移性腺癌，2例是间皮细胞，切除子宫后1例为阳性，为转移性腺癌。结论提出腹腔镜术中应用举宫器可能与腹腔细胞学阳性结果相关，推测为球囊型举宫器造成的压力增加或是输卵管本身存在的肿瘤细胞外溢漏出。并提出了在输卵管管远端夹闭或者凝固来预防肿瘤外溢，减少医源性的肿瘤升期。

而近期有研究提出了与以往不同的新观点，即早期子宫内膜癌患者腹腔镜手术中举宫器的使用可能影响患者的肿瘤预后。Padilla-Iserte等[24]近期发表在AJOG杂志的一项最新研究结果显示，腹腔镜手术治疗中使用举宫器造成了早期子宫内膜癌(FIGO I～II期)患者较差的肿瘤学预后。该研究为多中心的回顾性研究，纳入了接受腹腔镜手术治疗的早期子宫内膜癌患者，研究分析的内容包括是否使用举宫器，举宫器的类型，肿瘤手术分期，病理类型，淋巴脉管间隙浸润，辅助治疗，复发以及复发部位。主要研究目标为复发率(recurrence rate,RR)，次要研究目标为无复发生存期(recurrence free survival,RFS)和OS以及复发部位和方式。结果显示，共有15家研究中心的2 661名患者纳入分析，1 756位患者使用了举宫器，905位患者未使用，两组患者的基本临床病理资料匹配。研究数据显示举宫器组的RR高于无举宫器组(11.69%vs7.4%) (HR:2.31;95%CI:1.27～4.20;P=0.006)。举宫器组的RFS低于无举宫器组(HR:1.74;95%CI:0.57～0.97;P=0.027) ，举宫器组的OS低于无举宫器组(HR:1.74; 95%CI:1.07～2.83;P=0.026)。多因素回归模型显示两组的复发部位和复发方式没有统计学差异，均为腹腔内复发或脏器转移。作者进一步分层评估了举宫器类型(气囊与无气囊装置)对于预后的影响，结果显示两组间的RFS无统计学差异。研究者最后提出，这项大型、多中心、回顾性研究表明，在早期子宫内膜癌腹腔镜手术中使用举宫器与无举宫器组相比，具有更高的复发率、更低的无病生存期和更高的死亡风险，可能造成了患者较差的肿瘤预后。作者提出使用举宫器可能通过增加宫腔压力而破坏局限于子宫的病灶，恶化肿瘤结局。这一结论可以通过举宫器导致子宫肌层破裂和肿瘤微环境改变的假设来解释。建议应该在腹腔镜手术中慎重考虑对于举宫器的使用。虽然该项研究提出了与以往不同的新观点，但因其为回顾性研究，作者也提出需要进一步的前瞻性研究来验证这一结果。

2.2 腹腔镜术中输卵管肿瘤溢漏

对于腹腔镜在早期子宫内膜癌中的IOTS的表现，除了在腹腔细胞学结果的表现，还包括输卵管内播散以及是否会增加淋巴脉管侵犯的研究。一项纳入了816名接受微创手术的子宫内膜癌患者的回顾性研究中，有20例患者经过病理证实输卵管中存在游离的肿瘤组织碎片，作者提出出现输卵管内的肿瘤碎片的情况很少见，通常与肿瘤期别高相关，并提出腹腔镜或者机器人的微创手术会增加输卵管游离肿瘤的出现，分析认为这可能是由于举宫器的应用造成的，但生存分析结果显示这与患者的RR及OS无关[25]。2018年发表在国际妇科肿瘤杂志的一篇回顾性研究提出，腹腔镜手术用于早期内膜癌患者，举宫器的使用不增加淋巴脉管浸润的发生率[26]。2016年的一项回顾性研究通过对110例接受腹腔镜子宫切除的早期子宫内膜癌患者进行全面的分析，结果显示使用或者不使用举宫器均不增加患者腹腔细胞学阳性率，不增加患者淋巴脉管间隙浸润率，也不增加患者的RR[27]。另有多项研究也表明了举宫器的使用不增加子宫内膜癌患者淋巴脉管浸润的发生率,并提出凝闭输卵管对于避免肿瘤溢漏有效[28-30]。

2.3 腹腔镜术中的其他问题

腹腔镜术中除了举宫器的使用、输卵管的肿瘤溢出，还有一些其他因素，可能造成ITOS。子宫内膜癌患者大多为绝经后女性，子宫萎缩，术中放置举宫器时需要扩张宫颈，如局部肿瘤较大，这一操作过程可能会造成肿瘤移位至宫颈及阴道上段，在切开阴道时难免暴露，造成污染。对于绝经后女性，子宫萎缩容易出现举宫器造成的子宫穿孔，也可能导致肿瘤的溢出和播散。如患者合并子宫腺肌症，子宫体积偏大，尽管肿瘤局限于子宫内，选择腹腔镜手术，在手术操作过程中容易发生挤压，肿瘤溢出。腹腔镜手术切除子宫环形切开阴道时，可能造成肿瘤漏出，尤其是肿瘤位置位于子宫下段，或者可疑侵犯宫颈，阴道断离时，肿瘤细胞可能暴露至腹腔，加之CO2气腹压力改变，可能引起腹盆腔创面种植[31]。另外，有实验研究显示应用CO2气腹时，动物腹腔内注入的肿瘤细胞悬液会出现广泛的腹膜转移，而在没有CO2气腹时仅存在局灶转移，并且发现在应用CO2气腹后整个腹膜发生了弥漫性的损伤改变[32-33]。研究者提出这一改变可能增加了肿瘤细胞的侵犯概率，因此对使用CO2气腹的安全性提出质疑。此外，如子宫过大，预估不能通过阴道取出，部分术者会选择经阴道子宫旋切取出，这个过程中有很大可能造成肿瘤细胞的ITOS。因此，严格进行术前评估以及坚持术中无瘤原则是十分重要的。

3 总 结

目前针对腹腔镜手术用于早期子宫内膜癌增加ITOS的理论尚缺乏前瞻性研究证实。在早期的子宫内膜癌中，子宫肌层可以作为物理防护屏障，而举宫器的应用可能对其造成医源性破坏，包括可能造成的子宫内膜线的破坏、子宫肌层的裂开、输卵管的污染等。另外，有学者认为举宫器挤压肿瘤细胞会造成肿瘤细胞的破碎，间接造成肿瘤细胞经过淋巴脉管进行播散。另外，子宫过大时如果选择微创手术，术中挤压及环切阴道壁取出子宫，以及经阴道旋切取出子宫等都有可能造成肿瘤的医源性播散，可能会导致较差的肿瘤预后结局。但腹腔镜手术给早期子宫内膜癌患者带来的益处不可否认，在没有进一步的数据证据前，临床中需要更加规范无瘤观念和无瘤操作。首先，术前务必进行充分的评估，过大的子宫不能经阴道完整取出时，应首选开腹；其次，应首先凝闭输卵管峡部和伞端，再放置举宫器进行操作；再次，切开阴道壁后，必须与举宫器一起小心取出子宫，避免子宫内的肿瘤经过阴道断端溢漏导致播散；最后，应充分重视子宫切除后的盆腔冲洗，包括使用生理盐水或灭菌注射用水。在有更具权威的数据发布前，每一个妇科肿瘤医生均应注意无瘤观念，尽量避免医源性操作对肿瘤预后的影响。

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