自身免疫性肠病临床特点及研究现状

杨雅婷综述 党小红审校

自身免疫性肠病(autoimmune enteropathy，AIE)是一种罕见的肠道疾病，因其临床表现缺乏特异性，且常合并其他免疫介导的疾病而鉴别困难，易出现误诊、误治，为临床工作带来了巨大的困扰。目前，AIE 相关研究多为个案报道及少数病例临床描述，较少有文献对其进行全面的总结。而全面认识AIE的临床特点对于开展早期、恰当的诊疗工作至关重要，现回顾既往相关文献，对AIE的特点进行全方位总结，期望为临床工作提供参考。

1 自身免疫性肠病概述

AIE于1985年由Unsworth和Walker-Smith[1]首先提出，以难治性腹泻、肠上皮和组织细胞受损、绒毛萎缩为主要特征，在儿童中存在严重、持久的腹泻，限制饮食治疗无效，循环自身抗体阳性和/或存在相关的自身免疫性疾病，以及无严重免疫缺陷的疾病。但是随着对AIE成人疾病表现的报道和对其组织学特征更全面的总结，Akram等[2]进一步对AIE表现的描述进行了改进和扩展，包括：(1)吸收不良；(2)超过6周的慢性腹泻；(3)小肠绒毛部分或完全萎缩的组织学表现，隐窝凋亡小体增加，以及深隐窝淋巴细胞增多症伴微量上皮内淋巴细胞增多症；(4)排除其他引起绒毛萎缩的原因，包括乳糜泻、难治性肠道淋巴瘤；(5)抗肠上皮细胞和/或抗杯状细胞抗体阳性。AIE共分为5个亚型[3]：原发性AIE(儿童)、综合征型AIE(儿童)、成人原发性(散发性)AIE、成人继发性(医源性)AIE、副肿瘤性AIE。据估计，自身免疫性肠病的发病率低于1/10万[4]，而其发病年龄分布于新生儿到老年人的任何年龄段。

2 发病机制

AIE发病机制尚不明确，不同观点存在争议，目前多数文献提及其发病机制可能与T细胞稳态的潜在缺陷和涉及自身免疫机制相关。在叉状头/翅膀状螺旋转录因子(forkhead box P3，Foxp3)和白介素2受体(interleukin-2 receptor,IL2RA)基因的α链中出现突变是导致AIE发生的基因缺陷[5]。无功能的Foxp3使T细胞大量过度激活，导致自身免疫攻击，从而出现IPEX综合征(immune dysregulation,polyendocrinopathy,enteropathy,X-linked syndrome,IPEXS)，而IPEX综合征被认为是AIE的一个亚型[6]。到目前为止，已经在Foxp3基因中发现了70多处突变[7]。但是，临床上也发现了罕见的Foxp3非依赖性早发性AIE，同时Paroni等[8]研究发现,非IPEX综合征引起的AIE患者肠道CD4+CD25+调节性T细胞中Foxp3表达的数量缺陷与选择性失调的IL-17产生有关。另一方面，IL2RA突变与受体缺陷相关，与IL2RA突变相关的疾病包括免疫缺陷和自身免疫性疾病。因此，这些遗传异常所提示的效应T细胞和调节性T细胞之间的平衡受损是AIE的分子基础。然而，并不是所有病例中都可以观察到基因突变，其最主要存在于以胃肠道症状为主要表现的AIE患者中[5]。

3 临床表现

3.1 儿童表现 从儿童角度来看，自身免疫性肠病通常发生在出生后的前6个月内，症状通常于2～4周时出现[9]，其表现特征是慢性水样腹泻、严重吸收不良并伴有电解质异常、体质量减轻或生长受限。AIE是典型的原发性免疫缺陷疾病，可能合并其他全身性自身免疫性疾病，如IPEXS、自身免疫性多内分泌腺病—念珠菌病—外胚层营养不良(autoimmune phenomena,polyendocrinopathy,candidiasis,and ectodermal dystrophy，APECED)综合征[4]。

3.2 成人表现 到目前为止，对于成人病例报道和研究多是单个病例报道或小病例系列研究。临床表现包括胃肠道症状和肠外表现，通常以胃肠道症状为主，其特点是明显的体质量减轻，难治性腹泻、吸收不良及厌食，需要完全肠外营养治疗[4]。AIE患者平均发病年龄为55岁，发病率在男女性别中无明显差异[10]。与其他具有相似组织病理改变的肠道疾病相比，AIE更容易出现慢性腹泻、疲劳、体质量减轻和营养吸收不良，并伴有缺铁性贫血、低白蛋白血症、维生素(A、B12、D和E)缺乏和电解质失衡[11]。多系统肠外表现可能包括肾、肺、肝、血液、内分泌和肌肉骨骼系统受累[12]。同时国内文献报道[13]，成人AIE也可出现并发症，如低血容量休克、Wernicke 脑病、急性肾损伤等。

AIE常合并其他自身免疫性疾病，包括1型糖尿病、类风湿性关节炎、常见变异型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency,CVID)、自身免疫性肝炎、湿疹、自身免疫性甲状腺炎和重症肌无力等[6,10,14]。研究指出，高达83%的自身免疫性肠病患者可能有一种或多种其他自身免疫性疾病[9]。此外，也有胸腺瘤患者、唐氏综合征患者并发AIE的报道[15-16]。

4 诊 断

4.1 病史 对于疑似AIE的患者，必须进行全面详细的询问病史。特别需要注意到，是否存在免疫缺陷，是否存在药物引起绒毛萎缩的可能(如奥美沙坦和化疗)，既往是否有肿瘤性疾病，是否旅居寄生虫流行地理区域，并对症状和食物(如麸质)摄入之间的相关性进行仔细评估。

4.2 实验室指标

4.2.1 抗肠上皮细胞抗体：抗肠上皮细胞抗体在自身免疫性肠病诊断中的作用一直是争论的主题。它的存在是最初诊断标准的一部分，但随着时间的推移，研究表明其不是AIE的特异性抗体，血清效价也与肠病严重程度无关[17]。抗肠上皮细胞抗体主要为IgG亚型，在某些情况下也会出现IgM和IgA抗体[2]。在炎性肠病、过敏性肠病和获得性免疫缺陷综合征等其他胃肠道疾病中也可检测到低滴度的抗肠上皮细胞抗体[2-3，18]，故抗肠上皮细胞抗体的检测缺乏特异性。

4.2.2 抗杯状细胞抗体：抗杯状细胞抗体也是非特异性的，因此部分学者认为它不应该应用于AIE的诊断标准。在一项对95例乳糜泻患者血清的前瞻性评估中，28.4%的患者存在IgA抗杯状细胞抗体[19]。目前研究指出，抗肠上皮细胞抗体和抗杯状细胞抗体的存在应该与临床信息和组织学结果结合起来综合考虑[3]。

4.2.3 其他自身抗体：AIE患者还可能存在其他自身抗体，包括抗核抗体、肝/肾微粒体抗体和抗平滑肌抗体[20]。抗胃壁细胞、胰岛细胞、胰岛素、谷氨酸脱羧酶、平滑肌、内质网、网状蛋白、醇溶蛋白、肾上腺细胞、DNA、甲状腺球蛋白和甲状腺微粒体的抗体也可能存在[4]。循环自身抗体的存在为AIE提供了主要的诊断支持，但其缺失并不能排除AIE[2]。

4.2.4 其他特殊检验：为了排除血清阴性的乳糜泻或难治性乳糜泻(refractory celiac disease,RCD)，需经常进行HLA分型(HLADQ2和/或DQ8)以检测患者是否存在乳糜泻遗传易感性[2，21]。此外，应进行全面的血液检验，以评估是否存在吸收不良的情况(血红蛋白水平、铁或维生素缺乏、电解质紊乱、血脂异常)。而B和T淋巴细胞计数、补体和免疫球蛋白水平检验可能发现潜在的免疫缺陷。

虽然目前与AIE相关的特异性实验室指标仍不十分明确，但若在临床中发现患者疑似患有AIE时，上述检验一定程度上仍可以为临床医生提供参考。

4.3 内镜表现及病理学特征

4.3.1 小肠黏膜表现：AIE没有真正特异的组织学特征，但所有病例均可见胃肠道黏膜损伤。损伤通常局限于黏膜层，深部溃疡或透壁性炎性反应非常少见[3]。为了更好地了解其组织病理学特点，Masia等[20]描述了25例患者的胃肠道活检结果，提出根据主要的组织学类型分为4类：(1)活动性慢性十二指肠炎(active chronic duodenitis，ACD)，以单核细胞为主的炎性浸润(由浆细胞、淋巴细胞和嗜酸性粒细胞组成)和中性粒细胞性隐窝炎(伴或不伴隐窝脓肿)导致固有层绒毛萎缩和扩张；伴或不伴隐窝上皮细胞凋亡增加。浆细胞是固有层炎性浸润的主要细胞。(2)乳糜泻类似模式，绒毛萎缩，表面上皮细胞内淋巴细胞明显增多(>40个/100个肠上皮细胞)。(3)移植物抗宿主病模式(graft versus host disease pattern,GVHDP)，隐窝上皮细胞凋亡显著，固有层空亮，少见炎性细胞，可伴有隐窝凋零或隐窝结构异常。病变严重时黏膜上皮脱落，仅剩黏膜固有层[22]。(4)混合模式，混合了≥2种模式或特征符合上述3种模式中的任何1种。Villanacci等[23]对40例AIE患者的组织学结果进行了回顾性研究，发现十二指肠黏膜病变最常见的模式是乳糜泻类似模式，其次为混合型。空肠及回肠黏膜病变常见的模式是活动性慢性空肠回肠炎[20]。

Lee等[24]研究发现，AIE患者的小肠和结肠肠腺中，神经内分泌细胞(neuroendocrine cells，NE Cells)经常丢失，并在治疗后恢复。AIE中NE细胞丢失与隐窝凋亡增加和杯状细胞丢失显著相关；同时该研究提示，评估NE细胞状态可作为诊断AIE的辅助组织学特征。

4.3.2 结肠黏膜表现：(1)存在活动性慢性炎性反应，其特征是单核炎性反应浸润(由淋巴细胞和浆细胞组成)和中性粒细胞隐窝炎导致固有层扩张；(2)单纯活动性炎性反应；(3)中性粒细胞隐窝微脓肿；(4)上皮内淋巴细胞增多，伴或不伴固有层扩张，与淋巴细胞性结肠炎表现类似；(5)隐窝上皮细胞凋亡增加(伴或不伴炎性反应)；(6)可见多核巨细胞，出现隐窝结构扭曲、隐窝脱落，远端结肠潘氏细胞化生。需要注意到的是，结肠黏膜中的异常发现并不一定与小肠中观察到的损伤模式一致[20]。

4.3.3 胃黏膜表现：胃是小肠以外最常见的受累部位，AIE患者胃黏膜异常可存在以下几种表现：(1)非特异性慢性胃炎，由淋巴细胞和浆细胞组成的单核炎性固有层扩张，无活动性；(2)慢性活动性胃炎(固有层单核炎性反应伴中性粒细胞腺炎)；(3)胃体、胃底慢性萎缩性胃炎，壁细胞丢失，肠嗜铬样细胞(enterochromaffin-like cell，ECL cell)增生等[20]。组织病理学特征基本上表现为自身免疫性萎缩性胃炎。

4.3.4 食管黏膜表现：(1)鳞状上皮嗜酸性浸润；(2)中性粒细胞炎性反应。鳞状上皮底部偶见凋亡的角质形成细胞[20]。

AIE患者小肠出现广泛的相应组织学改变通常是AIE的特征。但是也有AIE患者缺乏十二指肠组织学改变的报道[25]，所以在腹泻伴营养不良的情况下，结肠组织学异常与AIE一致时，应引起对AIE的怀疑。此外非小肠部位的组织学改变也被发现是多种多样的。因此，AIE可以进一步被认为是泛胃肠道自身免疫性疾病，而进行小肠以外部位的活检可能对其诊断有极大帮助。

5 鉴别诊断

根据组织学结果，需与自身免疫性肠病进行鉴别的疾病包括其他免疫介导的疾病，如食物敏感性肠病(如乳糜泻)、克罗恩病和移植物抗宿主病等。

5.1 乳糜泻 自身免疫性肠病和乳糜泻较难区分。但隐窝细胞凋亡的存在可能是自身免疫性肠病的一个显著特征。必要时可以完善小肠外活检，AIE小肠外活检结果多有异常，但乳糜泻中小肠外活检异常被认为是不常见的。此外，食物敏感型肠病患者通常在去除饮食中有害因素后症状就会消失，这也对二者的鉴别提供了参考。

5.2 克罗恩病 克罗恩病的临床和病理表现均与自身免疫性肠病类似，但克罗恩病的黏膜损伤更常伴有明显的急性炎性反应，而不是淋巴细胞和浆细胞浸润。此外，肉芽肿的存在也有利于克罗恩病的诊断。

5.3 奥美沙坦相关肠病(olmesartan-associated enteropathy，OAE) OAE患者的临床表现与AIE相似，二者也具有相似的组织学特征[26]，而结肠活检发现上皮下胶原蛋白增厚有助于OAE患者的诊断。因此，建议在诊断AIE之前，应仔细询问患者的病史和用药情况。在接受AIE的免疫抑制治疗之前，患者若有长时间服用含奥美沙坦制剂病史，则应先停止使用并观察临床改善情况[27]。除奥美沙坦外，少数与血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂相关的肠病也已被报道，这些患者的临床病理结果与OAE相似，这提示血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂可能存在类似作用。

5.4 常见变异型免疫缺陷病(CVID)：这2种疾病的组织学特征都包括绒毛萎缩和偶尔的隐窝破坏[28]。但是，CVID患者的血清研究显示有2个及以上的免疫球蛋白缺乏，并且大多数CVID患者的组织学上没有浆细胞浸润[29]。

6 治 疗

现在普遍认为AIE是全身性疾病，而治疗应基于免疫失调的最新理论。到目前为止，只有2种治疗方法被证明是成功的：有效的免疫调节和骨髓移植。

6.1 一般治疗 儿童AIE患者需进行营养支持和维持水电解质平衡，以保证最佳生长和发育的需要。在病情严重时，须尽早开始完全肠外营养，而在肠道受累较轻的情况下，单一或低碳水化合物配方的使用可以促进患者能量和营养素的肠道输送，从而避免肠外营养的并发症[4]。

为了解决成人AIE患者的营养问题，必须进行人工营养支持。肠内营养对于补充肠功能恢复前生命必需的微量营养素、维生素和矿物质非常重要；同时若AIE的诊断明确，肠外营养也应及时早期开始以避免营养状况恶化；此外，治疗过程中，也应重点考虑肠外营养相关的并发症，特别是肠外营养相关肝损害(parenteral nutrition-associated liver disease，PNALD)。预防PNALD的措施之一是从小剂量的肠外营养(15～20 kcal·kg-1·d-1)开始使用，然后逐渐增加，最终达到预期的目标。第二个措施是应避免过量碳水化合物的摄入，以低于4 g·kg-1·d-1为宜[30]。而早期启动肠内营养同样十分重要，肠内营养开始得越早，发生PNALD的可能性就越小[31]。

6.2 药物治疗 免疫抑制剂是治疗AIE的主要药物。大多数患者需要皮质类固醇来诱导缓解，如布地奈德和泼尼松。但在某些情况下，布地奈德可以维持缓解。与炎性反应性肠病类似，依赖皮质类固醇的患者必须考虑接受免疫抑制和生物制剂治疗。已报道的治疗方案包括环孢素A、他克莫司、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、环磷酰胺、西罗莫司、6-巯基嘌呤、利妥昔单抗、英夫利昔单抗、阿达木单抗、韦多利单抗和阿巴西普(Abatacept)等[2，4，9，29]。然而，免疫抑制剂的长期缓解很难维持，药物不良反应限制了其使用。

6.3 造血干细胞移植治疗 根据某些类型AIE的免疫学特性，早期造血干细胞移植是首选的治疗方法。造血干细胞移植在儿童AIE患者中的作用正在演变，并已被用于IPEXS患者的治疗。

6.4 骨髓间充质干细胞输注治疗 骨髓间充质干细胞(mesenchymal stem cells，MSCs)是骨髓基质细胞的前体，在体外和体内均有免疫抑制作用。但目前只有1例关于其在AIE中的应用报道[32]。该报道显示骨髓间充质干细胞输注在短期内治疗AIE安全有效，尤其是在现有治疗方法无效的情况下，然而，还需要进一步的临床研究来解释缺乏远期疗效的原因，并确定使用骨髓间充质干细胞作为免疫疗法的最佳条件。

6.5 小肠移植治疗 内科治疗病情控制不佳时，则需考虑手术干预。Soma等[33]首次报道在患有严重自身免疫性肠病的患者中施行离体小肠移植(isolated intestine transplantation，IITX)治疗，最终治愈。该病例证实，在难治性自身免疫性肠病中，IITX能迅速恢复胃肠道吸收功能，这一研究结果为临床治疗提供了一个有效的选择。

7 小 结

综上所述，自身免疫性肠病较为罕见，是一种异质性疾病，其特征是存在严重的难治性腹泻和免疫介导的胃肠道损伤，同时合并其他自身免疫相关疾病。虽然在大多数病例中发现了抗肠上皮细胞抗体和抗杯状细胞抗体，但它们的存在是非特异性的，不能用于自身免疫性肠病的诊断。自身免疫性肠病的组织学表现差异很大，与其他免疫相关疾病也有很多相似之处。所以AIE的诊断比较困难，必须综合病史、临床症状、内镜下改变、组织学及血清学检查综合考虑。临床中若发现患者出现难治性腹泻，通过饮食调节治疗无效，并且肠活检发现绒毛萎缩、多量炎性细胞浸润、上皮内淋巴细胞增多且凋亡明显时，需考虑AIE的可能。因此，全面认识AIE的临床和病理特征对于尽早诊断和及时开展适当的治疗至关重要。此外，应对患者进行随访和监测，以便更好地掌握疾病治疗情况，以及发现该疾病新的并发症和/或合并症，为临床诊断和治疗该疾病提供更多的数据和临床信息。