HNF-1α基因突变致MODY3型糖尿病1家系报道及文献复习

任小燕，刘敏，闫朝丽，张少杰

先证者，男，12岁，因多饮、多尿3个月，体质量减轻2个月于2019年2月入院。3个月前出现多饮(3 000 ml/d)、多尿、消瘦(2个月内消瘦3 kg)，自测空腹血糖10 mmol/L，餐后2 h血糖18 mmol/L，否认“糖尿病酮症酸中毒”发生。既往体健。患者为第一胎第一产，足月顺产，母孕期平顺，无特殊药物使用史，孕期未监测血糖，未行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)筛查。出生体质量4.5 kg，身长不详，自幼生长发育正常。查体：身高150 cm，体质量40 kg，体质量指数(BMI)17.7 kg/m2，心、肺(-)，腹软，无压痛，双下肢无水肿，双侧足背动脉可扪及。实验室检查：空腹血糖(FPG)7.4 mmol/L，餐后2 h血糖(2 hPG)18.5 mmol/L，空腹胰岛素8.6 μU/ml，餐后2 h胰岛素18.2 μU/ml，空腹C肽1.32 ng/ml，餐后2 h C肽2.76 ng/ml，CRP 0.1 mg/L,胰岛素自身抗体ICA、IA-2A、GADA-Ab(-)，HbA1c9.0%。TC 5.08 mmol/L，TG 0.83 mmol/L，HDL-C 1.14 mmol/L，LDL-C 2.61 mmol/L。尿糖(+++)，血、尿酮体(-)。肝肾功能正常，尿白蛋白/肌酐(-)。眼底未见视网膜病变，肌电图未见异常。入院后予门冬胰岛素(丹麦诺和诺德公司)早、午、晚各3 U+甘精胰岛素8 U每晚皮下注射降糖治疗，血糖控制平稳后停止胰岛素改为格列美脲(亚莫利，赛诺菲安万特中国投资有限公司)1 mg，每早口服，FPG降至5～6 mmol/L，2 h PG降至7～8 mmol/L。

家系调查：先证者爷爷60岁时诊断“糖尿病、下肢动脉粥样硬化”。姑姑40岁时诊断“糖尿病”，目前胰岛素治疗中。父亲30岁时诊断“糖尿病”，2019年查尿蛋白(+)，眼底病变(-)，诊断“糖尿病肾病”。母亲孕期血糖情况不详，24岁顺产后发生产后大出血，后检测FPG 8 mmol/L，期间饮食、运动控制血糖，5年后血糖控制于FPG 8～10 mmol/L，2 hPG 12～15 mmol/L，尿糖(+)，尿微量白蛋白与肌酐的比值(ACR)升高。患者家系图见图1。

基因检测结果：先证者及其母亲均为携带HNF-1α基因突变的杂合子，HNF-1α基因2号外显子上的错义突变 c.G392T(p.R131L)，使G碱基突变为T碱基，131位的精氨酸突变为亮氨酸，见图2。其父系糖尿病患者未见突变，根据发病年龄及临床特征，考虑先证者父系为2型糖尿病家系。在dbSNP137数据库、千人基因组数据库、HGMD 数据库中均未检索到c.G392T(p.R131L)位点变异。经检索人类外显子组整合数据库，提示该位点G/A的最小等位基因频率(MAF)A=0.000 009/1(rs369429452)。对该突变进行功能预测，PolyPhen-2评分为0.999，SIFT评分为0.00，Mutation Taster显示第131位精氨酸为高度保守的氨基酸，均提示该突变为影响蛋白质功能的致病性突变。该家系3代共有5例糖尿病患者，其中2例确诊MODY3，起病年龄均小于25岁，2代直系亲属中均有糖尿病患者，符合常染色体显性遗传的特点，达到MODY的诊断标准。由于先证者母亲的父母均已失联，无法取得母系家系血样，根据基因检测结果，仍考虑患者MODY3家系为母亲携带的MODY3根据HNF-α 基因c.G392T(p.R131L)检测结果，将先证者的胰岛素注射治疗更改为格列美脲1 mg 口服，每日1次，1周后，血糖控制平稳(FPG 5～6 mmol/L，2 hPG 7～8 mmol/L)，HbA1c由9.0%下降为 6.5%，无低血糖发生。母亲血糖升高，加用格列美脲2 mg/d治疗1周后，血糖明显较前下降，HbA1c7.6%下降为6.0%。门诊规律随访6个月，血糖平稳，HbA1c6.0%～6.4%,未发生糖尿病微血管并发症及大血管并发症。

注：N/N 表示正常；N/M表示杂合突变携带者；□.正常男性；○.正常女性；■.男性患者；●.女性患者;↗.先证者图1 MODY3型糖尿病家系图

图2 先证者及其母亲均为携带HNF-1A基因突变的杂合子基因突变家系

讨 论青少年的成人起病型糖尿病(maturity-onset diabetes of the young,MODY)是一组单基因糖尿病，目前MODY分为13种类型，以MODY3发病率最高[1]。MODY3患者起病年龄早，表现为胰岛素分泌缺陷，极易被误诊为1型或2型糖尿病[2]。MODY3基因位于染色体12q24.3，其由10个外显子组成，调节胰岛素基因的转录[3]。至今已发现了近450种HNF1α基因突变[4]。其外显率高，有明显糖尿病家族史，符合常染色体显性遗传[5]。MODY3患者发病年龄不一，不同的外显子区域发生糖尿病年龄不同；另一方面，如患者母亲为突变携带者，其受特殊的宫内发育环境影响，致使MODY3患者发病年龄提早约12年。MODY3型患儿发病年龄早，有研究显示，其在青少年时期就可表现出糖耐量异常。发病早期，监测其空腹血糖常位于正常范围，但餐后或OGTT 2 h血糖较空腹血糖升高可达5 mmol/L[6]。随着病情的进展，糖尿病后期会出现空腹血糖进行性升高，部分表现为糖尿病的“三多一少”症状，几乎无酮症倾向。此外，MODY3患者还具有其他临床特征，HNF1α突变引起近端肾小管葡萄糖重吸收障碍，其可能机制是葡萄糖转运子2(GLUT 2)介导的，因此，在糖尿病早期，患者可出现尿糖阳性[7]；同时，患者可伴高敏C反应蛋白(hs-CRP)降低。研究表明，hs-CRP基因的启动子区域有HNF1α结合位点，导致 MODY3患者hs-CRP下降[8-9]。Fu等[10]研究显示，与1型DM相比，MODY3 C肽水平更高，hs-CRP水平更低。该家系中，先证者hs-CRP均降低至正常范围以下，C肽水平不低。此外，MODY3对磺脲类药物治疗较为敏感[11]，在早发糖尿病患者中，磺脲类药物能平稳地控制血糖，甚至优于胰岛素。通常磺脲类药物从小剂量开始使用，约为常规起始剂量的1/4，以防治低血糖发生。临床研究表明，磺脲类药物对MODY3患者有独特的降糖效果，选择合适剂量的磺脲类药物对血糖调整至关重要[12]。MODY3患者同样易出现慢性并发症,其发生几率类似，随着病情进展，胰岛功能逐渐下降，多数患者需胰岛素治疗，且通常伴有大血管及微血管并发症。此例患者家系中发现错义突变 c.G392T(p.R131L)，位于2号外显子上，为国内首次报道。既往研究表明[13]，c.391C>T(p.Arg131Trp)突变在一个英国家系中被发现，其先证者因糖尿病酮症酸中毒(DKA)就诊，因其被当做T1DM而延误诊治11年。证明胰岛β细胞功能进行性恶化，此型患者病情较其他亚型严重。

MODY占所有糖尿病的2%～5%。临床特点包括：(1)连续3代及以上家族史，呈常染色体显性遗传；(2)家族中至少1人发病年龄<25 岁；(3)至少5年不依赖胰岛素治疗，无酮症倾向。MODY临床异质性较强，由于临床表现与T1DM 和T2DM 相似，目前约80%的MODY被误诊为T1DM或T2DM，导致其实际患病率被低估。本例患者父系及母系均有糖尿病家族史，且发病年龄小于25岁，检查胰岛功能，空腹C肽1.32 ng/ml，餐后2 h C肽2.76 ng/ml，提示患者胰岛细胞仍有部分功能，1型糖尿病相关抗体阴性，故可排除1型糖尿病。患者发病年龄小，C肽水平不低，无黑棘皮征等胰岛素抵抗的证据，2型糖尿病可能性不大，进而行基因检查明确诊断MODY。

MODY经常被误诊为其他类型糖尿病，应用分子诊断技术对患者进行精准的基因诊断，对于MODY亚型患者的疾病监测、治疗和预后具有重要的价值。本例基因突变位点可能参与了这个家系成员糖尿病的发生过程，但具体机制和分子病理学意义有待进一步研究。