脑深部电刺激对帕金森病精神和认知影响的研究进展

谢 婧 韩剑虹

1 昆明医科大学，云南省昆明市 650000； 2 昆明医科大学第二附属医院

帕金森病(PD)是一种慢性进行性神经退行性疾病，具有典型的静止性震颤、强直、运动迟缓和姿势平衡障碍的运动症状，但与多种非运动症状有关。深部脑刺激(DBS)已被证明能有效地克服与治疗失败相关的问题以及药物引起的运动并发症，并且可以改善生活质量。DBS治疗帕金森病的当前实践包括两个经过充分测试的靶点，即丘脑底核(STN)和苍白球(GPi)，这两个靶点都能显著改善帕金森病的运动症状、功能和生活质量[1]。然而，近年来越来越多的研究者注意到DBS术后的一些非运动效应，虽然由于运动益处或多巴胺能药物负荷减少，DBS可直接或间接地改善PD患者的非运动症状(NMS)，但是由此也会带来一些精神和认知副作用，是实践者不可忽视的。因此有必要充分认识PD患者DBS术后的精神和认知症状，以及探讨这些非运动症状的预测因素及影响因素，并充分优化PD的神经调节治疗。本文综述了近些年来研究DBS术后的精神和认知结局的相关证据，有助于指导临床实践者在PD的神经调节治疗中选择更佳的临床决策。

1 DBS术后的神经精神变化

1.1 抑郁 PD患者可出现诸多神经精神症状，如抑郁症、焦虑、冷漠、冲动控制障碍、多巴胺激动剂戒断综合征和自杀行为。抑郁症是PD最常见的症状之一，发生在40%以上的帕PD患者中，并且它可以增加与运动相关的残疾、自杀率和家庭和社会负担；它还可以导致认知功能和生活质量下降。尽管如此，帕金森病抑郁患者的潜在机制和神经基础仍不清楚。目前DBS对抑郁的影响，鉴于文献中观察到的结果的变化，存在着很大的争议。早期的荟萃分析显示，有20%～25%的PD患者STN-DBS术后抑郁症状恶化，术前抑郁通常被认为是术后抑郁和生活质量总体下降的预测因素。一项纳入四项随机对照试验的Meta分析比较了两个经典靶点对精神结局的影响，结果表明在抑郁方面没有显著差异[2]。最近的一项随机对照研究发现，DBS术后并没有显著恶化的抑郁症，并且首次表明，在DBS手术前出现的情绪症状与DBS术后的情绪改变无关，术前有轻度至中度情绪症状的帕金森病患者表现出与情绪无症状患者相同的益处[3]。然而，该研究存在样本量小、没有DBS对照组的缺点，也没有检测间隔时间的控制，还不能完全确定这些影响是DBS手术的结果还是随着时间的推移PD的预期变化。Combs 等人的Meta分析则表明STN-DBS和GPi-DBS治疗后抑郁症状分别有轻度和中度减轻，并认为DBS后运动症状和左旋多巴并发症的显著改善对抑郁症状有显著影响，而与最初抑郁症状的严重程度无关[4]。这些不同的结果可能是由于人群的差异、方法上的差异(即测量工具、随访时间)以及术后运动控制和药物治疗的变化。

早期在对STN-DBS患者进行的大规模多中心调查中，有人发现术后自杀的风险升高。目前针对DBS对自杀的影响的研究多数为小样本、缺乏对照的研究，且没有统一的定论。总的来看，术后自杀的绝对数量使其成为一种罕见的事件，因此，在STN-DBS患者中，队列不能得出自杀或自杀意念实际增加的结论，而且，多种多样的因素可以在观察到的自杀率明显增加中发挥作用。除此之外，可能存在选择偏倚。尽管如此，帕金森患者术前和术后的抑郁评估是非常必要的，可利用这些评估信息来帮助决策过程权衡风险和利弊。抑郁控制不充分的患者通常不考虑手术，因为DBS有可能加重术前情绪[5]。在任何情况下，大多数团体和指导方针都支持在DBS手术前进行彻底的精神病评估和术后仔细随访的建议。

1.2 焦虑 焦虑是帕金森患者另一种常见的情绪改变，通常与抑郁症和运动波动共存，发生在约40%的PD患者中。早期有DBS改善焦虑的Ⅰ级证据，最近的一项随访研究也显示双侧STN刺激显著改善焦虑，而这种改善多出现在对刺激有更大运动反应的患者身上[6]。 然而，有行单侧STN或GPi植入的随机研究，结果发现术后2、4、6和12个月HAM-A比基线时恶化[7]。GPI-DBS患者在每一次评测时都有焦虑加重，这可能是由于多巴胺能药物(DRT)戒断引起的，并且可以通过缓慢地减少多巴胺能药物来预防[7]。当然，也不能排除这些恶化与刺激设置的改变有关，特别是增加电压和脉宽，影响电流强度和包括边缘电路。所有比较STN-DBS和GPi-DBS的试验均显示STN-DBS后药物减少量大于GPi-DBS，即使在术后3年的随访中仍然存在这个现象。因此，与STN相比，GPi-DBS后相对较高剂量的多巴胺能药物实际上可以证明是一个长期的优势，且多项研究表明GPi-DBS对精神方面的影响似乎比STN-DBS小。其他研究表明双侧STN患者的DBS后没有显著恶化的焦虑[2-3]。

1.3 冷漠 冷漠被定义为缺乏动机，其特征是目标导向的行为和认知减少，情绪表达减少。在先前的研究中，STN-DBS后的冷漠患病率很高，介于21%和71%之间，与生活质量下降有关。目前将冷漠分为四个亚型，分别与奖赏不足综合征、情绪困扰、执行功能障碍、自身激活缺陷有关。神经科医生应注意帕金森病患者双侧STN-DBS后的冷漠变化，因为它对治疗和长预后有负面影响。在先前的研究中，大多数表明DBS后冷漠增加或恶化，仅少部分研究表明DBS后冷漠改善。术后多巴胺能药物减少引起的多巴胺能戒断综合征被认为与术后早期冷漠有关，然而，这并不能解释术后所有的冷漠，而存在的危险因素如中脑边缘多巴胺能终末的突触前变性、刺激STN腹侧非运动性边缘回路以及术前多巴胺能治疗引起的运动障也可能是有影响的。最近的一项Meta分析发现，双侧STN-DBS确实加重了PD患者的冷漠状态，但因缺乏对照组尚不能解释手术后冷漠改变的确切机制[8]。一些研究人员发现在STN-DBS后比较严重的冷漠患者中添加多巴胺激动剂(DAs)，结果不一定会使冷漠改善反而导致情绪混乱，因此，Carriere等人认为帕金森病患者既有多巴胺能性冷漠(与边缘叶失多巴胺能神经支配有关)也有多巴胺抵抗性冷漠(与纹状体边缘萎缩有关)，后者可能与帕金森患者广泛存在的冷漠有关[9]。

1.4 冲动控制障碍 冲动控制障碍(ICD)是一种上瘾行为，通常有四个主要亚型：病理性赌博、性欲亢进、强迫购物和暴饮暴食，但也可能包括打斗、嗜好和多巴胺失调综合征(DDS)，在某些分类中可分为ICD相关行为(ICD-RB)。ICD的患病率因不同的研究样本而差异较大，最近对ICD的一项大型多中心研究报道了ICD在帕金森患者中的5年累计发病率为46%[10]。目前ICD的公认病因之一是与多巴胺能亢进有关，与多巴胺替代疗法有关，尤其是多巴胺受体激动剂(DAs)，这种与DAs的联系使ICD成为一种潜在的可避免的疾病。大型前瞻性研究表明，DBS术后因多巴胺能药物减少ICD会改善[11]。然而也有在DBS后有新发ICD的报道。比如最近的一项回顾性研究发现，DBS后新发ICD的平均患病率为15.11%[12]。因此，似乎不能单用多巴胺能药物的使用这一单因素来解释，术后新发ICD似乎还可能与特定的独立危险因素有关，如男性、发病年龄轻、抑郁病史、酗酒、运动障碍改善低和分裂样人格特征[11-12]。DBS术后患者的行为改变广泛而复杂，目前DBS对ICD的影响机制尚不清楚，尚需要进一步的研究来阐明ICD症状的机制。

1.5 多巴胺激动剂戒断综合征 一些PD患者不仅遭受着冷漠和抑郁等非运动症状，还出现了一些如激动、焦虑、出汗和药物渴求等躯体和精神症状，这些症状仅对高剂量的多巴胺激动剂有反应，这种现象称之为多巴胺激动剂戒断综合征(DAWS)。之前的研究显示，有高达19%的PD患者受到DAWS的影响。尽管DAWS对PD患者具有显著的致残作用，但对DAWS的发病机制却知之甚少，相关的文献仍然很少。

目前研究DBS对DAWS的影响的相关文献极少。有研究表明DBS可能会增加DAWS的风险，Thobois和他的同事清楚地描述了PD患者DBS手术后多巴胺能药物(尤其是多巴胺激动剂)迅速减少导致的药物停药状态的发生，并在神经影像学研究中将该综合征与中脑边缘多巴胺能失神经支配联系起来[13]。然而我们区分手术刺激和药物停用症状是比较困难的，有待进一步的研究。目前，还没有关于DAWS的标准治疗方案或正在进行的临床试验，缓解DAWS症状的唯一有效方法是恢复或增加多巴胺受体激动剂，但是也有可能使多巴胺受体激动剂最初减量所引起的副作用加重。DBS对DAWS的影响机制尚不完全清楚，需要对更大样本进行前瞻性研究，以进一步阐明DBS对DAWS的影响机制，以及潜在的危险因素和治疗方法。

2 DBS对认知的影响

PD的认知功能的损害，如记忆、执行功能、视空间技能和语言在帕金森病中的损害，在目前的文献中引起了越来越多的关注。目前研究PD认知功能患病率的相关文献很多，但结果存在较大差异，经统计，患病率为25%～60%，其中1/3的帕金森病患者在诊断时(或诊断后不久)出现认知功能损害，并逐渐恶化，甚至可能在诊断后引起痴呆疾病的阶段。

近年来多项研究和Meta分析一致表明，尽管在注意力/集中度、记忆、精神运动速度、语言流畅性、执行功能和整体认知等方面有选择性下降，STN-DBS对PD患者是相对安全的，且这些变化并不影响STN-DBS所带来的生活质量的改善[4-5]。在这些研究中，除了语言流畅性下降较显著，其余认知领域的下降幅度是轻微的，且在口语流利性方面，语义流利性的恶化较音位流利性显著。有人就STN和GPi两个靶点对认知的影响做了比较性研究，结果表明GPi-DBS对认知的影响可能小于STN-DBS[4-5]。然而，这些发现需谨慎看待，因为研究GPi-DBS的文献很少，可获得的数据很有限，可能发现GPi-DBS在统计学上的显著下降较少。

不仅疾病本身的进展，刺激相关的副作用及多巴胺能药物的减少，已被认为是DBS后PD患者认知功能下降的可能机制。Rothlind等人的一项包含最佳药物治疗组(BTM)的大规模随机对照研究显示，11%的DBS患者有“多领域”认知下降，相比之下，BTM中只有3%出现认知功能下降[14]。重要的是，与DBS后没有多领域认知障碍的患者相比，患有多领域认知障碍的DBS患者的生活质量仅提高了1/4[14]。这表明进一步识别PD患者DBS后认知下降风险增高的危险因素或预测因素从而制定严格的术前神经心理检查标准，对患者术后生活质量的最大限度提高十分重要。目前与认知下降和手术相关的主要危险因素已被细分为：(1)术前危险因素：注意力受损、左旋多巴当量剂量增加和运动障碍、年龄较大、运动能力较强和严重的轴向症状；(2)术中危险因素，如手术电极轨迹(通过额叶和尾状核头部)；(3)术后因素，包括刺激参数、电极位置和药物变化。但是这些PD相关因素只能解释部分PD患者的术后认知功能下降。有研究注意到脑白质损伤(WML)与术后认知下降的关系，并表明较高的WML负荷与认知能力下降的风险增加相关[15]，未来需大样本随机对照队列来验证这一发现。Mills等人评估了基线神经心理测试分数与DBS后患者和护理者报告的认知下降之间的关系，结果表明DBS术后患者或照料者报告的认知下降与术前较差的言语记忆识别、语言处理和视觉空间表现有关[16]，作者认为后脑皮层功能障碍似乎预示着DBS后自我报告的认知能力明显下降[16]。

3 总结

DBS对精神和认知影响的研究目前仍存在争议，总的来说， STN-DBS认知功能和精神会产生一些不良影响，但多数比较轻微，不会导致患者的术后总体生活质量的显著下降。较STN-DBS而言，GPi-DBS对精神和认知方面影响较小，可能是由于研究数量极有限，不足以发现在统计学意义上的显著下降。虽然如此，我们仍不能忽视这些负面影响带给部分PD患者的困扰，尤其是那些术后有多领域认知下降的患者。从DBS最大限度地提高生活质量的一个重要步骤是识别术后精神和认知风险的预测或危险因素。新的证据表明，STN内的电极靶向性和该核腹内侧更多区域的刺激扩散在介导神经精神结局中起着重要作用[17]。今后需进一步的研究来证实刺激部位与神经精神之间的联系，这可能帮助临床医生选择最佳电极接触和指导刺激滴定。未来需要更多大型的队列来进一步探究介导DBS术后精神和认知结局的机制，以及相关的危险因素或预测因素，以指导更佳的临床决策，尽可能去规避这些因素给手术患者带来的不良影响。