基于肠道菌群治疗2型糖尿病的研究进展

殷瑞霞 皇甫建 肖 瑞

1 内蒙古医科大学，内蒙古呼和浩特市 010110； 2 内蒙古医科大学附属医院内分泌科； 3 内蒙古医科大学分子病理学重点实验室

2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)是一组由遗传因素及环境因素共同作用导致的以胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足为主要特征的代谢性疾病。2017年全世界约有4.25亿人患糖尿病，预计到2045年这一数字将超过6.29亿，其中T2DM患者占所有糖尿病患者的90%～95%。越来越多的研究表明，肠道菌群失调通过复杂的机制诱发肠道局部和全身慢性低度炎症反应，参与T2DM和肥胖等代谢性疾病的发生发展。因此，相关的机制研究和基于肠道菌群防治T2DM的研究成为近年来的研究热点。

1 肠道菌群概述

人体内定植于胃肠道的微生物约占1kg，数量超过1014，是人体细胞数的10倍多，可大致可分为有益菌、条件致病菌、有害菌三类，有益菌主要包括乳酸杆菌、双歧杆菌、类杆菌等, 约占99%，对维持人体正常生理功能具有重要的作用；条件致病菌如肠球菌、肠杆菌等，在肠道微生态处平衡状态时无害, 在特定条件下具有侵袭性；病原菌也称有害菌, 很少长期定植在肠道内。正常状态下肠道菌群相对稳定，细菌的高代谢活性与宿主的免疫系统相互作用影响，在肠道内保持共生与拮抗的关系，参与人体各种生理和病理过程。

2 肠道菌群失调与T2DM

2.1 代谢性内毒素血症与T2DM 脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)是革兰氏阴性菌细胞壁的主要成分。T2DM患者肠道内有害菌群增多, 有益菌群减少，LPS大量入血。LPS与脂多糖结合蛋白(LBP)、CD14结合，构成LPS-LBP-CD14复合物，激活Toll样受体4(Toll-like receptor-4,TLR-4)，通过TLR4/MyD88依赖性信号通路激活免疫细胞，致肠道局部炎症持续恶化；还通过激活核因子κB (Nuclear factor κB, NF-κB)，增加肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1(Interleukin, IL-1)、IL-6等促炎细胞因子转录并大量释放，产生炎性级联反应；此外，LPS和炎症因子能活化脂肪、肝脏和肌肉组织中的巨噬细胞和中性粒细胞，诱导组织慢性持续炎症，加重胰岛素抵抗[1]。

2.2 短链脂肪酸与T2DM 肠道厌氧菌发酵宿主结肠内不可消化的复杂碳水化合物，产生乙酸、丙酸、丁酸等短链脂肪酸(Short chain fatty acids, SCFAs)。SCFAs激活肠上皮的受体GPR41、GPR43，促进胃肠激肽YY(PYY)、胰高血糖素样肽-1(Glucagon-like peptide-1,GLP-1)分泌，延长食物转运时间，增加能量利用率。乙酸盐是哺乳动物肝内糖异生和脂肪生成的主要底物。丙酸盐与丁酸盐通过互补机制调节糖异生基因表达。丁酸盐通过调节人树突状细胞，抑制组蛋白去乙酰化酶活性，弱化了脂肪细胞与巨噬细胞间炎症相互作用；同时可能与结肠上皮细胞增殖有密切关系，在改善内毒素血症中发挥着关键作用。

2.3 胆汁酸信号通路与T2DM 胆汁酸(Bile acids, BAs)是胆固醇代谢的衍生产物，BAs参与血糖调节的主要受体是核受体法尼醇X受体(Farnesoid X receptor,FXR)。FXR在肝脏和肠道高表达，可刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，增加脂肪细胞对胰岛素的敏感性；同时促进L细胞分泌GLP-1，改善血糖控制。Parséus等人研究[2]表明，肠道菌群通过影响BAs谱和严格的FXR依赖方式促进饮食诱导的肥胖、脂肪炎症和肝脏脂肪变性，参与胰岛素抵抗及T2DM的发生。相反，Zheng等人研究[3]发现，Bas似乎也能通过FXR介导的通路对肠道菌群进行修饰。

3 基于肠道菌群治疗T2DM的研究进展

3.1 饮食干预 膳食纤维能增加饱腹感、减少体重增加、降低血糖和胆固醇水平，同时能明显增加肠道菌群多样性。Meta分析[4]显示，每日增加15～30g纤维摄入即可降低糖尿病成年人过早死亡风险。Weickert 等人研究[5]表明，高度不溶性谷类食物和全谷类食物的摄入量与该影响密切相关，它们发酵程度低，不易引起餐后血糖波动，还可能通过干扰膳食蛋白质的吸收，改善雷帕霉素/S6K1途径介导的胰岛素抵抗；此外，水果和蔬菜中多为可溶性膳食纤维，易于发酵形成短链脂肪酸和黏性凝胶从而延缓吸收，能增加能量利用率，降低肠道炎症反应。支链氨基酸(Branched-chain amino acids，BCAA)占总蛋白摄入量的20%，被认为是增加T2DM发病风险的潜在因素。Karusheva等人[6]研究表明，短期减少膳食中BCAA摄入量可显著降低膳食诱导的胰岛素分泌，改善餐后胰岛素敏感性，提高白色脂肪组织的线粒体效率；随实验实间延长，循环中成纤维细胞生长因子-21的浓度和肠道拟杆菌丰度增加，但全身胰岛素敏感性不受影响。综上，合理增加饮食中高不溶性膳食纤维并减少BCAA摄入，或可作为饮食干预T2DM的一种研究思路。

3.2 益生菌、益生元和合生元 益生菌产品是一种或多种微生物菌株的混合物，能抵抗高脂饮食诱导的小鼠胰岛素抵抗和糖尿病的进展，并能降低内脏与皮下脂肪比率[7]。最新一项随机双盲临床研究[8]，给志愿者口服Akkermansia菌补充剂3个月，肥胖患者空腹胰岛素水平下降约30%，血LPS下降，胰岛素敏感性相应提高，且受试者表现出良好的安全性和耐受性。Akkermansia菌定植于肠黏膜层并调节基础代谢，有可能成为新一代的益生菌。益生元是指宿主微生物选择性作用、对宿主健康有益的底物。Zhao等人[9]研究表明，海参多糖能改善Goto-Kakizaki大鼠糖耐量，增加肠道中产SCFAs菌并减少粪便中的机会性细菌病原体，且高剂量海参多糖可显著上调过氧化物酶体增殖物激活受体α(Peroxisome proliferator-activated receptor-α，PPAR-α)、PPAR-γ、磷酸肌酶-3-激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)、蛋白激酶B(Protein kinase B，PKB/AKT)、葡萄糖转运蛋白-4(Glucose transporter-4,GLUT4)和抗凋亡蛋白-2(anti-apoptotic,Bcl-2)的基因表达，并下调促凋亡蛋白(pro-apoptotic,Bax)和CD36的基因表达水平，具有改善T2DM的潜力。合生元是益生菌和益生元的组合，二者的健康益处协同增效。目前，益生元、益生菌和合生元已被证明在改善T2DM代谢紊乱中有积极作用，但剂量与疗效的关系尚未量化，且临床试验的可重复性仍需研究验证。

3.3 降糖药物 二甲双胍是T2DM治疗的一线用药，二甲双胍治疗个体的肠道菌群具有更高的产丁酸和丙酸潜力，较高水平的SCFAs可恢复钠葡萄糖转运体-1(Sodium-glucose transporter-1,SGLT1)的表达并增强肠道葡萄糖摄取；另外，二甲双胍治疗组肠杆菌丰度减少、大肠杆菌增加，大肠杆菌对氧化应激具有抗性，这可能是二甲双胍参与抵抗肠道炎症的间接证据，同时大肠杆菌的增加可能与二甲双胍的胃肠道不良反应相关[10]。另有研究[11]，给予高淀粉饮食小鼠大剂量阿卡波糖治疗，能产生与二甲双胍类似的疗效，但停药后菌群组成迅速恢复。可见，肠道菌群或许是抗高血糖药物发挥作用的潜在承担者。

3.4 减肥手术 减肥手术是治疗T2DM及干预病态肥胖相关高血糖的有效措施之一。Roux-en-Y胃旁路术及袖状胃切除术是两种常用术式，现有研究表明，单吻合胃旁路术较二者似乎能获得更长效的减肥效果[12]。Dao等人研究[13]表明，减肥手术能实现T2DM的中长期缓解，肠道菌群对宿主葡萄糖代谢的影响可能是饮食依赖性的；此外，手术部位下段Akkermansia相对增加或可促进术后肠道菌群重组，但重度肥胖者术后Akkermansia 菌丰度的增加与代谢有利改善可能无关。减肥手术机制复杂，不能简单以减少胃肠道吸收量来解释，其之于改善术后血糖控制，除快速的减重外，似乎可解释为早期肝脏胰岛素敏感性增强和随后的外周胰岛素敏感性改善，以及与餐后GLP-1过度分泌相关的餐后胰岛素分泌增加[14]。

3.5 中草药和植物提取化合物 近年来，中草药及植物提取化合物治疗T2DM相关研究逐渐增加。He等人[15]发现，黄连素能降低全身LPS水平，通过Wnt/β-catenin信号通路拮抗LPS的信号介导作用，改善肠通透性，抑制脂肪细胞增生，减轻胰岛素抵抗。Li等人研究[16]表明，氧化小檗碱通过下调TLR4和MyD88的蛋白表达，明显抑制TLR4/MyD88/NF-κB信号通路。Xu等人[17]发现，来源于茯苓的16α-羟基-氢化松苓酸能改善TNF-α诱导的Caco-2单层肠上皮损伤，抑制LPS诱导的NO生成和下游炎症因子的表达，通过糖皮质激素受体介导的PI3K/Akt/NF-κB途径改善了肠屏障功能。可见，中草药及植物提取化合物不但对下调肠道菌群失调相关炎症反应有积极作用，且能促进肠屏障结构恢复，有较大研究潜力，或可作为治疗性饮食成为靶向治疗T2DM的一种新策略。

3.6 粪菌移植(Fecal microbiota transplantation,FMT) FMT在T2DM的治疗当中有广阔的应用前景，有研究[18]给肥胖受者在接受瘦供者粪菌移植后，腹部脂肪明显减少。Kootte等人[19]发现，FMT发挥抗代谢紊乱的作用与FMT受者治疗前肠道菌群基线组成相关。Wang等人研究[20]表明，FMT能通过上调T2DM小鼠胰岛细胞抗凋亡蛋白Bcl-2表达，减少胰岛β凋亡同时促再生；通过抑制胰腺组织中炎症因子分泌、增加抗炎因子分泌，改善胰腺慢性炎症反应，从而缓解高血糖症。总之，FMT可能通过转移供者代谢谱达到有益目的，但同时存在较大移植风险，因此供体的前期筛查方法、供受双方肠道菌群结构与移植后受者代谢变化的相关性仍是研究的重点。

4 小结

肠道菌群失调与T2DM之间的相互作用机制复杂，基于肠道菌群治疗T2DM的研究目前仍处于探索阶段，寻求疗效确切、作用持久的靶向治疗方案成为新要求。目前，相较FMT的移植风险、减肥手术的严格指征、药物干预的依从性差，精准饮食、益生菌、益生元和合生元体现出更为优势的研究前景，但饮食研究干扰因素多，益生菌门类多、同一菌属不同亚组间存在异质性，且近年来益生元内容显著扩大，为达个性化精准治疗，未来需结合多组学研究深入探讨。