艾滋病抗病毒治疗耐药研究进展

江波

（贵港市人民医院感染科，广西 贵港，537100）

2005年以来，全球抗逆转录病毒疗法（antiretro viral therapy，ART）的人数不断增加，但抗病毒覆盖率不断增加情况下，严重了临床制定的消除艾滋病公共卫生问题[1]。艾滋病病毒耐药变异问题不断出现，耐药株问题也不断受到临床关注。在耐药突变逐渐累积以及药物选择压力双重作用下，HIV 最终发展为同一类别中不同药物，不同类别药物交叉耐药，对HIV耐药机制不断改善，对临床指导治疗具有重要意义[2]。本文通过综述艾滋病抗病毒治疗情况，报道如下。

1.HIV 耐药菌株的产生

耐药变异定义为与野生型毒株相比，突变型毒株可在更高浓度药物下复制的能力，耐药变异取决于病毒复制程度，多个病毒变异感染同一细胞时，会发生病毒与宿主基因重组，在感染期间原病毒变异不断积累[3]。HIV 由于本身逆转录期间，缺乏校对机制，引起病毒高复制，具有高度变异性，因此只要病毒复制持续进行，HIV 就会选择逃避这些药物抑制作用。随着ART时间延长，在药物选择压力下，野生毒株逐渐被药毒株取代，使得耐药毒株不断积累出现耐药[4]。

2.HIV 耐药类型

2.1 原发性耐药

原发性耐药指未接受过抗艾滋病病毒药物的患者，HIV 毒株对1 种或多种抗HIV 药物耐药，一般是由耐药HIV 传播引起[5]。原发性耐药直接会影响抗病毒药物作用靶点变异，具有药物特异性，可降低抗病毒药物敏感性。研究显示，不同地区流行主要HIV-1 耐药烛呈现较大的变异性，这种变异性有升高的趋势，虽然原发性感染的耐药株，大多自失败的HAA RT 治疗，但部分HIV 毒株天生就产生耐药[6]。

2.2 诱导型耐药

诱导型耐药发展与HIV 在宿主体内复制感染有关，因此HIV删除是高水平的病毒复制和反复感染[7]。其次HIV 删除是高水平的病毒复制与反复感染，在大多未接受HAART 治疗患者的淋巴组织中。在HIV 感染慢性期，HIV 新感染细胞与机体清除感染细胞之间保持平衡，此时细胞数量会更加稳定[8]。由于受到感染细胞的半衰期较短，需要HIV 保持较高的新感染率，维持稳定状态。其次感染这体内病毒，具有较高的异质性，HIV RNA逆转率合成病毒DNA 容易出错。这种HIV 高感染率及感染过程中高突变率，可导致患者拥有复杂多种的病毒准种，赋予HIV耐药选择优势[9]。

联合用药可阻止HIV 诱导型耐药的选择过程，主要原因在于：1.HIV 对所有治疗药物均耐药，需要多种机制，及时治疗前存在少量对个别药物的潜在耐药突变，但不会对所有药物均出现耐药。2.联合用药相比单独用药，能够更好的抑制HIV 复制，阻止新突变产生。在接受HAART 作用首选治疗患者中，当HIV 可以持续复制后，现有抗逆转录病毒药物水平又不能完全阻止HIV 复制，但会对耐药突变足以发挥阳性选择作用是，对耐药毒株逐渐出现[10]。

3.影响耐药产生的因素

3.1 遗传屏障

遗传屏障早期定义为病毒对某种化合物产生耐药性需要的突变数，但并非所有的突变均有相同的被选择概率，因此将其定义在失败时具有选择突变的概率。NRTIs 中的拉米夫定/恩曲他滨（FTC）表现出对耐药性最低遗传屏障的药物，耐药性仅需要2 周就会发生。

3.2 服药依从性

服药依从性是患者已经服用的药量/患者需要服用的处方药物总量×100%，其中依从性≥95%较好，＜95%为差。服药依从性较好的患者，可维持体内血药浓度，并持续抑制病毒复制，使得整个效果理想。但部按时按量服药，体内药物水平较低，会出现病毒大量复制，使得耐药积累。患者服药后不良反应较大，药物耐受效果不佳，药物相互作用，繁忙的工作生活会导致漏服或者停药[11]。

3.3 经济状况

在资料较好的地区，具有较高的药物，并能够检测治疗情况，了解耐药性病毒与抗逆转录病毒治疗，使得耐药突变位置在较低的水平。临床有研究显示，自2006年开始治疗的患者，仅仅有0.4%不到的患者，产后曾耐药性，主要近年来，引入高效抗逆转率病毒之前，暴露于次优治疗引起的[12]。LMIC 由于药物供应有限，对病毒载量和耐药性的监测不足，感染者将长期部分有效的治疗，会延迟转用二线抗病毒治疗，导致耐药积累，导致TDR 大规模流行[13]。

3.4 暴露前预防

暴露前预防可用于预防与治疗，未暴露预防母婴传播的儿童相比，接受ART 预防母婴传播的儿童，治疗前耐药率更高。但暴露前预防对整体耐药性不清楚，考虑暴露前预防在HIV 耐药上的数据，这类患者需要重点关注[14]。

4.耐药检测的方法

在HAART 治疗后，如果血浆病毒载量依然上升，建议迅速更换抗逆转录病毒药物。由于同一抗逆转录病毒药物可能存在交叉耐药，不能简单假设HIV 对同一类可选择药物敏感，需要参考检测结果选择药物。耐药检测不仅可评估评估抗逆转录病毒药物敏感性，还可以选择有效的治疗方案，避免交叉耐药造成的失败。

5.小结

在ART 治疗期间出现耐药，导致抗病毒治疗失败后，需要评估耐药出现的原因以及耐药程度，并选择最佳治疗方案。为了解决耐药的问题，需要不断改善新药可用性，积极监测耐药水平。为了解决耐药的问题，需要不断改善新药的可用性，在现有药物不可避免出现耐药的情况下，无法预测诸多药物在未来是否可达到理想的效果，因此在耐药问题上，需要不断寻找新的药物，开发可给药的病毒靶点，最大限度保障ART 的成功。