NCCN肝胆肿瘤临床实践指南(2021.V1)胆管肿瘤诊治的解读

李年丰，冯思佳

（中南大学湘雅医院 普外科，湖南 长沙 410008）

胆道恶性肿瘤（biliary tract carcinoma，BTC）主要包括胆囊癌（gallbladder cancers，GBC）和肝内外胆管癌（cholangiocarcinomas，CC）。肝内外胆管癌（以下均称为胆管癌）的发病率在全球范围内呈上升趋势。据统计，目前胆管癌发病率占消化道恶性肿瘤的3%，病死率占全世界每年所有癌症相关死亡病例的2%。而在中国，每10 万名居民中就有6 例以上发病患者[1]。胆管癌起源于胆管上皮，大多为腺癌[2]。根据肿瘤发生的位置不同，分为肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，iCCA）和肝外胆管癌（extrahepatic cholangiocarcinoma，eCCA），肝外胆管癌又可分为肝门部胆管癌（perihilar cholangiocarcinoma，pCCA）和远端胆管癌（distal cholangiocarcinoma，dCCA）。不同部位的胆管癌在临床表现上各有特征，因此诊断和治疗也不同。

美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）每年更新各种恶性肿瘤临床实践指南，即《NCCN肿瘤学临床实践指南》。该指南不仅是美国肿瘤领域临床决策的标准，也已成为全球肿瘤临床实践中应用最为广泛的指南。本文将围绕最新的《NCCN肝胆肿瘤临床实践指南（2021.V1）》对胆管癌外科的诊断和治疗进行解读。

1 危险因素及分期

1.1 危险因素

胆管癌的病因尚不明确，公认的危险因素包括：原发性硬化性胆管炎、慢性肝胆管结石、胆总管囊肿和肝吸虫感染。另外，有研究表明炎症性肠病可能是胆管癌的危险因素[3]，非酒精性脂肪肝与肝内外胆管癌发病率增加有关[4]。肝内胆管癌相关的其他危险因素还包括HBV感染、肝硬化、糖尿病、肥胖、酒精和烟草[5]。

1.2 分期

1.2.1 肝内胆管癌分期：在AJCC分期系统的第7版中，由于侧重肿瘤、血管侵犯和淋巴结转移的情况，肝内胆管细胞癌从肝癌的分类中独立出来，成为一个新的分期分类。在大量研究的更新下修订了第8版AJCC分期，具体修改内容包括：T1（无血管侵犯的孤立性肿瘤）根据肿瘤大小进行分类，以肿瘤大小5 cm为界将T1分为T1a（≤5 cm）和T1b（＞5 cm）。同时，T2不再详细分为T2a（有血管侵犯的孤立性肿瘤）和T2b（有或无血管侵犯的多发性肿瘤），合并为单发肿瘤伴肝内血管侵犯或多发肿瘤伴或不伴血管侵犯。T3中删去直接侵犯肝外局部结构，并将此内容重新加入T4。对应肿瘤的分期也进行了调整，原IVA期改为IIIB期，原III期改为IIIA期，原IVB期改为IV期。

1.2.2 肝外胆管癌分期：AJCC第7版将肝外胆管癌分类分为肝门和远端两部分。在第8 版修订中，考虑到肿瘤浸润深度是远端和肝门部胆管癌患者预后的独立预测因子[6-7]，肿瘤浸润深度被添加到T1～3肿瘤的分类中。此次修订的重点是根据阳性淋巴结的数量对区域淋巴结受累进行分期，即在涉及肝门、胆囊管、胆总管、肝动脉、胰十二指肠后和门静脉淋巴结中以数量4为界，N1＜4个淋巴结受累，N2≥4个。肝门部肿瘤分期调整为：T4N0M0为IIIB，N1为IIIC，N2为IVA，而M1仍为IVB。肝门部胆管癌的分期方法不只局限于AJCC，Kenichi等[8]于1991 年至2008年间共对380例患者的手术进行了评估，证明了Blumgart分期有助于术前分期，预测可切除性、生存率和转移性疾病的可能性。

关于远端胆管癌分期的变动较大。首先，相较于第7 版依据侵犯位置分类，8 版中T分期中也加入肿瘤浸润深度的概念。浸润深度＜5 mm为T1，5～12 mm为T2，＞12 mm为T3，T4 为肿瘤侵及腹腔干、肠系膜上动脉和/或肝总动脉。其次，在N分期中改动如上所述，同样以数量4为界限。最后，肿瘤分期也大幅度调整。I期为T1N0M0（不再分为T1A与T1B）；IIA为T1N1M0和T2N0M0，IIB为T2N1M0、T3N0M0和T3N1M0；III期进一步分期，IIIA为T（1～3）N2M0，IIIB为T4N（0～2）M0；有远处转移M1即为IV期。

2 诊断与术前评估

胆管癌的临床症状不典型，出现症状时常已经是晚期。早期胆管癌可能仅表现为血清肝功能的轻度变化。肝内胆管癌可能出现非特异性症状，如发热、体重减轻或者腹痛。由于肿瘤不常压迫胆管，因此胆道梗阻的症状并不常见。影像学检查对于胆管癌的诊治举足轻重，肝内胆管癌可因影像学提示非囊状肿块而被偶然发现。与之相反，肝外胆管癌患者可能出现黄疸，并在影像学上出现胆道梗阻的证据。肝门部胆管癌通常表现为肝门周围胆管狭窄，管壁增厚不规则[9]。浸润性胆管癌中受累胆管可扩张或变窄，表现为弥漫性管壁增厚[10]。然而，目前为止还没有一种理想的影像学检查可以进行综合评价。NCCN指南中对于如何选择检查进行了说明。

2.1 实验室检查

基础检查包括肝功能，胆管癌患者可表现为肝功能异常。CEA和CA199 虽然对于诊断胆管癌无特异性，但该检测可用于确诊患者的基线评估[11]。即患者在治疗效果评估及随访过程中，CEA与CA199数值的变化可以提示患者病情的改变，便于及时调整治疗。值得注意的是，黄疸可能会引起CA199升高而影响判断[12]。因此，对于黄疸的患者CA199的评估应在黄疸治疗消退后进行。甲胎蛋白（AFP）检测可以鉴别肝细胞癌与肝内胆管癌，特别是对于慢性肝病患者，但也需注意混合HCC/肝内胆管癌的患者中AFP可能升高[13]。表现为胆管狭窄和梗阻性黄疸的IgG4 相关胆管炎可能与肝外胆管癌非常相似。对于肝外胆管癌诊断不明确的患者，应考虑检测IgG4，以避免不必要的手术[14-15]。

2.2 影像学检查

CT/MRI（多期和强化）可以描述原发肿瘤、肿瘤与血管和胆管的关系、是否有肝内卫星灶和远处转移以及是否存在淋巴结受累，因此使用CT/MRI能够帮助确定肿瘤的可切除性。当怀疑肝外胆管癌时，建议使用多期CT/MRI以及腹部和骨盆的四期对比[16-17]。肝内胆管癌虽然没有典型的CT/MRI特征，但其可以提示血管受累、血管异常和卫星病变[9]。另外，LI-RADS能够指导区分HCC和肝内胆管癌病变[18]。指南中明确提出胸部平扫/增强CT检查的必要性，其可以提示是否存在远处转移。MRCP是评估胆管癌的重要无创方法，可以在不使用造影剂的情况下快速清晰地评估胆道系统[19]。对于肝门部胆管癌诊治前的分期，MRCP最具有敏感性、特异性和准确性，但仅凭MRCP不足以确定最佳的手术策略[20]。PET在胆管癌患者评估中的作用尚未确定，但新的研究表明，它可能有助于潜在可手术切除患者的局部淋巴结转移和远处转移的评估[21]。

2.3 有创检查

超声内镜有助于确定远端胆管癌的肿块或异常增厚，并进一步获得标本进行活检。直接胆管造影仅考虑用于不可切除的患者或已接受治疗的患者，ERCP/PTCD因为并发症和胆管感染的发生未被推荐用于肝外胆管癌的诊断。但对于需要诊断或姑息治疗的远端胆管癌，ERCP能够对胆管进行完整成像并进行支架置入以解除梗阻，此外，其也可获得脱落细胞学检查以进行病理评估。PTCD也可用于胆管引流以消退黄疸。EGD和结肠镜检查被推荐用于肝内胆管癌患者的早期检查，以排除肿块是否为转移灶。

对于不可切除或转移癌的患者，建议在治疗前进行胆管显影并活检以确诊。同时可以判断是否具有移植指征，并进行分子检测以指导靶向治疗。而对于高度怀疑为胆管癌的可切除肿物可直接视为恶性肿瘤进行治疗，不需进行活检。在明确肝内胆管癌是否具有可切除性之前，术前活检并非必要的。

2.4 基因检测

肝内胆管癌中发现10%～23%的IDH1/2 突变，该突变对肝内胆管癌预后的影响尚不确定，但IDH1突变与肝外胆管癌患者的预后不良相关[22-24]。在8%～14%病例中发现了FGFR2 融合的突变，FGFR突变可能与预后良好有关[25-27]。在一项35例切除肝内胆管癌患者的研究显示，肿瘤中17%有NRAS突变，14%有BAP1突变，而38例肝外胆管癌患者显示肿瘤中47%有KRAS突变，24%有BRAF突变[23]。在高达18%的肝外胆管癌中发现HER2基因扩增，并且在淋巴结转移患者中，HER2基因可能与预后不良有关[28]。其他可能与预后不良有关的基因突变如下：肝外胆管癌相关的有ALK；肝内胆管细胞癌相关的有ARID1A、PIK3C2G、STK11和TGFBR2，而TP53与肝内外胆管癌均有关[23，29]。鉴于治疗胆管癌的靶点的新证据，应对不可切除和转移性肿瘤进行分子检测，以指导免疫及靶向治疗。

2.5 术前评估

胆管癌的术前评估应包括病灶是否为多灶性、是否存在淋巴结转移和远处转移。多病灶、肝门外淋巴结转移和远处转移是手术禁忌，但对于具体病例应进行MDT讨论，综合评估后考虑能否手术。肝门部胆管癌的术前需要对残留肝体积FLR进行评估。在低FLR的情况下，应考虑术前胆道引流和对侧门静脉栓塞[30-33]。另外，对侧肝脏需要完整的动脉和门静脉流入以及胆管引流。

在手术前进行初步评估以排除远处转移疾病和明确可切除性是必要的，指南中强调了诊断性腹腔镜检查的重要性，通过腹腔镜排除不可切除的转移性疾病[34]。分期腹腔镜检查已被证明，可识别潜在可切除肝内胆管癌患者中的腹膜转移和肝转移。

3 手术治疗

尽管大多数胆管癌患者由于诊断时处于晚期而不适合手术，但是对于可切除的胆管癌患者，建议实施根治性切除术。

3.1 肝内胆管癌

手术治疗的目标是R0切除，可以选择楔形切除或节段切除。同时需进行肝门区域淋巴结切除术。与术后患者存活率和复发风险相关的最佳手术切缘仍有争议，大多数研究指出R0切除是存活率和复发的重要预测因素[35-36]。但Farges等[37]研究指出尽管R1切除是接受手术的pN0患者预后不良的最强独立预测因素，但其对pN0+患者生存率的预后影响不大（R0和R1切除的中位生存期分别为18个月和13个月；P=0.10）。关于淋巴结清扫，现阶段没有证据支持手术患者进行常规淋巴结清扫能够获益[38-39]。

3.2 肝外胆管癌

手术切缘状态和淋巴结转移是手术后生存率的独立预测因素[40]，对于可切除疾病的患者，要求R0切除。具体手术方式应依据肿瘤的位置而决定：（1）对于肝门部肿瘤，建议切除受累的胆管和肝切除（典型术式是包括右肝或左肝以及尾状叶的肝切除）。（2）对于未侵犯肝脏或胰腺的胆管中段肿瘤，可采用胆管切除、近端和远端胆管边缘冷冻切片评估或胰十二指肠切除术。然而，中段胆管肿瘤能够进行完全孤立的胆管切除术并不常见。（3）远端胆管癌应行胰十二指肠切除术。同时应进行肝门区域淋巴结切除术（肝门胆管癌）或胰头区域淋巴结切除术（远端胆管癌）。根治性切除可能需要切除和重建门静脉和/或肝动脉[41]。对于胆管的重建通常选择肝空肠Rouxen-Y吻合术进行。指南中并没有指出检出淋巴结数量的标准，而我国临床肿瘤学会（CSCO）胆管恶性肿瘤诊疗指南指出，肝内胆管癌淋巴结检出枚数尽可能＞6枚，肝门部胆管癌推荐淋巴结检出枚数尽可能≥6枚，远端胆管癌为≥12枚。另外，指南指出不需要进行肝和胰腺联合切除来清除远处淋巴结转移。

指南建议黄疸患者在明确切除前应考虑胆管引流。但对于肝门部胆管梗阻的患者应谨慎，因为胆管引流可能与发病率升高相关[42]。关于术前是否胆管引流以及引流的类型应该进行MDT来决定。

肝移植是淋巴结阴性、非转移性、局部晚期肝门部胆管癌患者的治疗选择之一[43]。肝移植患者的条件包括：肿瘤径向直径≤3 cm；无肝内或肝外转移；无淋巴结转移。有回顾性证据表明，肝移植后新辅助放化疗对肝门部胆管癌患者有效[44]。

3.3 随访

对胆管癌切除术后的患者尚未制定特定的监测计划，随访时间应该由医师与患者讨论确定。指南建议随访应每6个月进行一次影像学检查，为期2年，然后每年进行1次，最长达到5年。在疾病进展的情况下，应根据检查进行重新评估。

4 非手术治疗

4.1 化疗

术后复发是胆管癌术后患者的主要问题，应考虑使用辅助治疗。在肝外胆管癌患者中，R0切除术后并且区域淋巴结阴性或边缘原位癌的患者可接受：（1）单独观察；（2）氟尿嘧啶放化疗；（3）氟尿嘧啶或吉西他滨化疗。R0切除的肝内胆管癌患者可接受氟尿嘧啶或吉西他滨化疗，但放化疗并非这些患者的推荐治疗。化疗方案包括吉西他滨单药治疗或联合顺铂或卡培他滨、卡培他滨单药治疗或联合顺铂或奥沙利铂、5-氟尿嘧啶单药治疗或联合顺铂或奥沙利铂。

除了吉西他滨单药疗法不推荐用于肝外胆管癌切除术后患者，指南中关于辅助化疗的建议可用于所有术后复发胆管癌。病灶切除后出现微小阳性肿瘤边缘（R1）、严重残留局部疾病（R2）或阳性区域淋巴结的患者应MDT进行评估，选择个体化可用的治疗方案。严重残余疾病（R2）患者的治疗应与不可切除疾病的治疗一致。

吉西他滨和顺铂的联合方案被认为是晚期或转移性胆管癌患者一线化疗标准[45]。积极控制症状联合mFOLFOX可改善生存率[46]。氟尿嘧啶和伊立替康二线治疗（FOLFIRI）为患者提供了益处。吉西他滨联合白蛋白结合紫杉醇也是一种选择。吉西他滨和氟尿嘧啶的联合方案因为毒性增加和疗效降低被剔除[47]。

4.2 放疗

关于放疗，可选择3D适形放疗或逆向调强放疗的外照射放射治疗（EBRT）。放疗应覆盖区域淋巴结，推荐剂量为45 Gy、1.8 Gy/F。肿瘤床的放射剂量根据切缘状态决定，一般为50～60 Gy、1.8～2.0 Gy/F。胆管癌辅助放化疗可在5-氟尿嘧啶和卡培他滨化疗基础上选择放疗。

证据表明可以考虑用放疗治疗不可切除和转移性肝内胆管细胞癌[48]，但是少有证据支持这种治疗方案是否能够用于未进行化疗的肝外胆管细胞癌患者或者无法手术切除的患者[49]。晚期胆道癌的放化疗可控制局部肿瘤效应引起的症状，并可延长生存率，但确定标准方案或最终益处的临床试验数据有限。

4.3 靶向治疗

dMMR相关胆道肿瘤对PD-1阻断剂敏感，指南建议将帕博利珠单抗作为不可切除或转移性MSI-H/dMMR胆管癌患者的治疗方案，尽管支持这一建议的数据有限[50]。目前正在对调查实体瘤的HER2导向治疗方案进行二期研究（如NCT02465060、NCT02693535）。在第二阶段试验中发现瑞戈非尼的疾病控制率为56%，可用于化疗难治性病患[51]。关于靶向治疗，目前正在进行许多临床试验，可以预想将来通过免疫及靶向治疗的进展会有更多的患者受益。

5 小结

《NCCN肝胆肿瘤临床实践指南》为全球肝胆肿瘤临床诊治提供指导，我国部分指南与诊治推荐也以NCCN指南进行参考。对于胆管肿瘤，术前诊断、准确评估可切除性与淋巴结及远处转移十分重要。手术切除是胆管癌唯一可治愈的治疗方式，手术方式应根据肿瘤位置及患者情况进行个体化决策。对于不能切除或晚期患者可以考虑放化疗、免疫治疗等，治疗重点在于：（1）临床试验；（2）系统治疗；（3）最好的支持性护理。同时指南强调了MDT在诊断或者治疗过程中的重要性。然而，胆管癌患者的高质量随机对照试验相对较少，因此推荐患者参与前瞻性临床试验是治疗所有疾病阶段患者的首选，并以此推进胆管癌诊治的进步与展望。