Caveolin-1在肿瘤中的作用机制研究概况

王红磊，李昕宇，蒙椿海，吴秋烨，马 静

（1.广西医科大学，广西 南宁530021；2.广西中医药大学，广西 南宁530200）

小窝蛋白-1（Caveolin-1）是位于细胞膜上的一种重要的结构蛋白，能特异性地与细胞内多种信号蛋白结合，与细胞周期调控、细胞死亡、细胞代谢等多种活动有密切关系。Caveolin-1通过调控一些信号通路，可抑制肿瘤生长或者促进肿瘤的侵袭和转移，其在肿瘤中表现出双重效应。本文就Caveolin-1在各种常见肿瘤细胞中的作用机制综述如下。

1 Caveolin-1的生物学特性

小窝（Caveolae）是富含胆固醇和鞘脂的脂筏的一个分支，直径为60～80 nm，在胆固醇转运、内吞、胞吐和信号转导中起关键作用［1］。Caveolin有3种亚型：Caveolin-1、Caveolin-2和Caveolin-3［2］。Caveolin-1是1953年首次发现的一种完整的膜蛋白，含有178个氨基酸，大小为21～22 kda［3］；其编码的基因位于人类7号染色体q31.1区的D7S522位点，由3个外显子组成，在脂肪细胞、内皮细胞、肺细胞、成纤维细胞和肌肉细胞中大量表达，也存在于分泌囊泡、高尔基体、线粒体和内质网中［4-5］。它可参与细胞内吞、信号转导、膜转运、胆固醇稳态、脂质转运和贮存、细胞周期、增殖、凋亡、癌细胞侵袭、迁移和转移等多种活动［6-7］。

2 Caveolin-1在各肿瘤中的信号调控及作用机制

目前研究发现，Caveolin-1与肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移以及信号转导等生理、病理发生过程密切相关。在肾癌、前列腺癌、舌鳞状细胞癌、肺癌中，Caveolin-1具有促进肿瘤发生发展的功能；而在食道腺癌、肺腺癌和皮肤舌鳞状细胞癌中，Caveolin-1则起到了抑制肿瘤发生的作用。因此，Caveolin-1是作为肿瘤启动子还是抑癌剂现在仍然有争议。Caveolin-1在同一器官的不同癌症亚型中起着不同的作用，并且在不同器官的同一癌症亚型中也起着不同的作用［8］。

2.1 胶质母细胞瘤 胶质母细胞瘤（GBM）是一种常见并且恶性程度相对高的原发性颅内肿瘤，占胶质瘤的50%以上。PU等［9］发现胶质母细胞瘤中Caveolin-1的表达增加，能够形成小窝的胶质母细胞系表达更多的uPA、基质金属蛋白酶-2（MMP-2）和/或基质金属蛋白酶-9（MMP-9），并且比没有小窝形成蛋白的GBM细胞更具侵袭性。FoxO1蛋白是磷酸肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/PKB）信号通路和基因转录调控开关的重要效应因子［10］，当FoxO1与Caveolin-1基因启动子序列结合时，可直接调控Caveolin-1的表达。Caveolin-1基因敲除则抑制了细胞外信号调控激酶1/2（p-ERK1/2）和淋巴细胞抗原6K（LY6K）的表达。结果表明，LY6K与Caveolin-1相互作用诱导细胞外信号调控激酶（ERK1/2）信号转导，增强ERK1/2信号并随后促进GBM细胞增殖［11］，所以靶向LY6K-CAV1-ERK1/2信号通路在GBM中可能是一种有价值的治疗策略。

2.2 乳腺癌 乳腺癌占女性恶性肿瘤发病的第一位，对女性的生命健康产生严重危害。RUI等［12］发现Caveolin-1在乳腺癌中可以通过ERK1/2通路，增加细胞周期相关蛋白cyclin D1等的表达，减少G0/G1期细胞周期阻滞，增加S期细胞数，其机制为：①影响细胞膜上离子通道和受体的表达和激活［13-14］；②调节细胞周期阻滞并影响有丝分裂过程［15］；③介导TME（缺氧条件和CAFs）与乳腺癌细胞的相互作用［16］。BADANA等［17］发现Caveolin-1可通过调节凋亡蛋白影响乳腺癌细胞凋亡过程，其具体机制为：由于脂筏富含胆固醇，甲基β-环糊精（MβCD）作为降胆固醇剂可通过下调Caveolin-1和Wnt受体LRP6的mRNA和蛋白表达水平，诱导脂筏破裂，介导细胞凋亡。上皮-间质转化（EMT）在肿瘤的进展和转移中起着关键作用，Caveolin-1参与了EMT的各个方面，从而推动了乳腺癌的进展。其作用机制为：①影响EMT相关标记物和转录因子的表达水平［18］；②影响MMP的表达水平［19］；③调节Ras相似物GTP酶（Rho-GTPases）的表达［20］；④参与Caveolin-1依赖的整合素转运来影响乳腺癌细胞的侵袭和迁移［21］。基质Caveolin-1的表达可能是乳腺癌患者的一个潜在的预后指标，基质Caveolin-1表达的缺失往往显示出较差的临床预后，上皮细胞Caveolin-1和基质Caveolin-1可作为患者治疗的预后指标，并有助于个体化治疗的选择［22］。由此可见，Caveolin-1是一种潜在的乳腺癌治疗生物标志物。

2.3 肝癌 肝癌是我国发病率较高的一种恶性肿瘤，病情发展迅速，预后较差。ZHANG等［23］发现Caveolin-1可通过MAPK信号通路，促进与糖基转移酶Rfng（Rfng是一种岩藻糖特异性β1，3-N-乙酰氨基转移酶）启动子区域结合的转录因子Hnf4a和Sp1的磷酸化，转录因子Hnf4a和Sp1又可以与Rfng启动子区域结合，启动Rfng的转录。Caveolin-1上调Hnf4a和Sp1的磷酸化水平，从而在转录水平上增加Rfng的表达，因此，Caveolin-1通过参与肝细胞癌（HCC）中异常的蛋白质糖基化而发挥癌基因样作用。GAI等［24］研究表明，Caveolin-1在肝细胞癌中过表达，并通过诱导上皮-间质转化促进肝癌细胞的运动和侵袭能力。TANG等［25］也认为Caveolin-1在侵袭性和预后不良的HCCs中发挥一定的作用，在HCC患者中，Caveolin-1的表达明显上调。Caveolin-1表达的增加与组织学分化、门静脉侵犯、肝静脉浸润、肝内转移和复发呈正相关，提示Caveolin-1在肝癌的发展中具有重要作用，Caveolin-1的过表达不仅可以保护HepG2细胞免于凋亡，还可以通过上调MMP-2、MMP-9和VEGF的表达来增强其迁移和侵袭能力。

2.4 胃癌 在胃癌中，Caveolin-1被认为是一种肿瘤抑制因子。核因子-κB受体激活剂（RANK）及其配体（RANKL）可诱导Caveolin-1的激活，原癌基因酪氨酸蛋白激酶Src（c-Src）抑制剂PP2可抑制Caveolin-1的活化和脂筏的聚集，从而逆转RANKL诱导的胃癌细胞迁移［26］。XI等［27］研究发现，Caveolin-1可通过激活WNT信号通路发挥作用。WNT信号通路由WNTs配体与其受体复合物结合（LRP5/6）组成，Caveolin-1可导致LRP6磷酸化和β-catenin在Ser552位点的去磷酸化，导致活性β-catenin表达上调。LRP5/6的磷酸化在Disheveled（Dvl）的协助下，可促进破坏复合物与LRP胞质尾的相互作用，磷酸化β连环蛋白被一个特定的E3泛素连接酶复合物识别，并被蛋白酶体泛素化，从而阻止β-catenin的磷酸化和泛素介导的降解。β-catenin的去磷酸化触发β-catenin的胞浆积累，促进WNTs诱导的下游信号传导；与此同时，游离β连环蛋白积聚在细胞质中，并被转运到细胞核中，与转录复合物TCF/LEF一起激活典型WNT触发的基因转录。结果表明，Caveolin-1的过度表达促进了β-连环蛋白向细胞核的迁移，并增强了β-连环蛋白LEF/TCF的转录活性。因此靶向Caveolin-1可能是胃癌患者开发新疗法的一个有价值的选择［28］。

2.5 前列腺癌 前列腺癌组织或前列腺患者血清中Caveolin-1水平的表达被认为是诊断、预后或疗效的一个检测指标。在免疫组化检测中，Caveolin-1在前列腺上皮内瘤变中的过表达可以作为早期鉴别原发性前列腺癌患者的生物标志物［29-30］。MMP-2、MMP-7和MMP-9是侵袭性前列腺癌的合适靶分子。CD147是免疫球蛋白超家族的一员，存在于大多数恶性肿瘤中，它在细胞间识别、MMPs分泌和侵袭转移过程中起着基础性作用。CD147的一个跨膜结构域参与MMP的诱导，而CD147的39个氨基酸胞质结构域与Caveolin-1相关［31］。研究表明，雷公藤甲素抑制肿瘤启动子Caveolin-1的表达，降低CD147和MMPs在mRNA和蛋白水平上的活性；雷公藤内酯醇通过Caveolin-1/CD147/MMPs途径抑制前列腺癌的迁移和侵袭［32］。

2.6 肺癌 在肺癌中，STAT3是Caveolin-1在肺癌、转移性非小细胞肺癌和小细胞肺癌中的主要靶点，通过STAT3信号调节转移性肺癌细胞的增殖，在肺腺癌中，Caveolin-1表达上调是介导丝状体形成的必要条件，它可能增强肺的侵袭能力［33-34］。有证据表明，Caveolin-1可能通过诱导细胞周期蛋白D1抑制细胞凋亡来促进肿瘤生长，通过与细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4结合促进细胞周期G1至S期的进展，并因此磷酸化视网膜母细胞瘤pRb蛋白，释放E2F转录因子以允许细胞周期的进展［35］。AKT通过与Caveolin-1支架结构域的相互作用，促进了ERK和STAT3磷酸化，进而促进了cyclin D1基因的转录。

3 展望

随着对Caveolin-1作用机制研究的不断深入，发现Caveolin-1在肿瘤的发生、侵袭及迁移过程中都有着密切关系。Caveolin-1发挥着抑癌或者促癌作用的双重调节，需要我们进一步深入研究。鉴于其在多种肿瘤的早期表达就有变化，且与多条调控信号通路相关，是治疗恶性肿瘤的理想靶向分子，因而可进一步探讨其作为肿瘤诊断分子标志的可能性，为临床上早期诊断恶性肿瘤提供新的思路。