免疫检查点抑制剂引起的药疹及其应对策略

洪毅勇， 朱琳， 黄影， 赖维， 龚子鉴

中山大学附属第三医院，广东 广州 510630

近年来，肿瘤免疫治疗在临床应用中迅速发展，成为继手术、化疗、放疗之后的有效治疗肿瘤的新方法。免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICPIs)作为一种新型的免疫治疗药物，能够特异性结合T细胞表面抑制性受体CTLA-4和PD-1/PD-L1，解除这些受体对T细胞活化的抑制作用，从而通过激活T细胞来消除癌细胞。Ipilimumab是2011年美国食品和药品监督管理局批准的第一种用于黑色素瘤治疗的抗CTLA-4单克隆抗体。此后，针对其他免疫检查点分子的药物，包括PD-1抑制剂(nivolumab、pembrolizumab)及PD-L1抑制剂(atezolizumab、avelumab、durvalumab)，对多种晚期实体肿瘤和转移性癌的治疗取得了重大突破[1]。目前，免疫检查点抑制剂被广泛用于恶性黑素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、头颈部鳞癌、转移性尿路上皮癌等多种恶性肿瘤的治疗[2]。由于其作用机制主要是增强免疫反应的启动和激活，以增加T淋巴细胞的细胞毒性对抗肿瘤细胞。因此，ICPIs打破了机体免疫系统的平衡，导致某些器官或组织内免疫反应异常增强，过度激活的T细胞可以攻击某些正常组织细胞从而产生免疫应答介导的毒副作用，称之为免疫相关不良反应(immune-related adverse events，irAEs)。irAEs可累及全身组织及器官，皮肤毒性、胃肠道毒性和内分泌毒性是ICPIs治疗后常见的不良反应。

ICPIs引起的药疹是最常见也是最早出现的皮肤免疫相关不良反应。相较于传统的致敏药物，ICPIs所致药疹潜伏期长、持续时间长、皮疹多样不典型，临床上可表现为红斑丘疹样、银屑病样、大疱性类天疱疮样、白癜风、斑秃等[3]，容易造成漏诊、误诊，严重可危及生命。随着ICPIs治疗人数的增多以及各种新药的不断面世，药疹的发生率不断增加，出现Stevens-Johnson 综合征(Stevens-Johnson syndrome，SJS)、中毒性表皮坏死松解症(toxic epidermal necrolysis，TEN)、药物超敏反应综合征(drug-induced hypersensitivity syndrome，DIHS)等重症药疹的病例也随之增加[4]。出现这些药疹往往需要终止ICPIs的使用，从而影响肿瘤患者的免疫治疗进程及效果。本文主要对免疫检查点抑制剂引起的相关药疹及其应对策略进行综述，为临床诊断和治疗提供参考。

1 轻型药疹

1.1 麻疹型或猩红热型药疹

麻疹型药疹是ICPIs引起的药疹中最常见的皮损。与抗PD-1/抗PD-L1或联合治疗相比，单独使用CTLA-4抑制剂出现的几率更高[5]。一般表现为治疗数周后，出现粟粒大小的红斑、丘疹，累及四肢、躯干，面部较少累及。有时皮疹会进一步发展为弥漫性鲜红斑，酷似猩红热皮损。常伴有瘙痒、灼热感，也可无不适。罕见情况下，这些红斑丘疹可能是大疱性类天疱疮、SJS/TEN和DRESS的最初表现。因此，对于皮疹长时间难以消退或者对局部应用糖皮质激素没有反应的皮疹，要注意这些重症药疹的可能，尽早完善病理检查明确诊断。更重要的是密切跟踪这些患者，以评估皮损的演变，及时停止免疫检查点抑制剂的治疗[6]。如果皮疹面积小且无特殊不适，无需停止免疫治疗，外用糖皮质激素及口服抗组胺药即可。对于大于30%体表面积的皮疹，口服糖皮质激素[1 mg/(kg·d)]及抗组胺药治疗，如果皮疹好转或者没有严重的进展，不必停止免疫治疗，避免耽误肿瘤治疗的进程[7]。

1.2 苔藓样药疹

苔藓样药疹常继发于β受体阻滞剂、抗疟药、青霉素、静脉注射免疫球蛋白、TNF-α单克隆抗体等。目前也有很多病例报道ICPIs治疗后出现苔藓样皮炎，而且使用PD-1抑制剂出现的频率比CTLA-4抑制剂高[8]。皮损可呈紫红色扁平丘疹、斑块，表面可见 Wickham 纹，伴有不同程度的瘙痒。目前苔藓样药疹的发病机制尚未明确，部分患者的皮损可能是由于治疗后出现瘙痒，反复搔抓后形成的苔藓样变。有些患者在使用ICPIs后口腔、颊粘膜、上颚、牙龈、嘴唇和舌头出现不规则、疼痛的溃疡，经组织病理学证实为糜烂型扁平苔藓样溃疡[9]。苔藓样皮损的出现与改善肿瘤患者免疫治疗反应、延长无进展生存期和总生存期有关，可能有积极的预后影响[10]。一般无需停止免疫治疗，可以用控制症状的保湿剂、局部止痒制剂、外用糖皮质激素治疗皮损。如果涉及到较大面积的皮损或者外用糖皮质激素没有好转的患者，可以选择口服糖皮质激素[1 mg/(kg·d)]联合NB-UVB光疗或口服阿维A酸(30 mg/d)[11]。也可考虑每周服用15～25 mg甲氨蝶呤治疗严重的苔藓样皮炎[12]。对于口腔或者生殖器黏膜出现苔藓样溃疡时，注意要及时口服阿维A酸或者糖皮质激素，防止皮损进一步加重[13]。

1.3 银屑病样药疹

相关研究已证实，阻断PD-1可激活 Th1/Th17 信号通路，上调γ-干扰素、TNF-α、IL-6、IL-17 的表达，目前考虑ICPIs诱发银屑病与此机制可能有关[14]。ICPIs引起的银屑病样皮损主要表现为斑块型银屑病，也可见点滴型、反向型、掌跖银屑病、掌跖脓疱病和银屑病关节炎等[15]。皮疹多位于躯干、四肢，也可累及皮肤褶皱部位、面部[16]。自ICPIs首次用药至出现银屑病皮损的中位时间为 9 周，既往有银屑病史的肿瘤患者治疗后再次出现银屑病皮损的时间更短[17]。大部分患者经局部外用糖皮质激素和维生素D3衍生物即可控制症状，并继续免疫治疗，疗效不佳时应考虑口服阿维A酸(25～30 mg/d)、甲氨蝶呤(10～25 mg/周)为主的系统治疗并联合NB-UVB光疗等[18]。

1.4 大疱性类天疱疮(bullous pemphigoid，BP)样药疹

目前ICPIs引起BP样皮损的机制尚未明确，仍认为由BP180和BP230自身抗体驱动，这与传统的BP病理机制类似，可能跟PD-1抑制剂增强B细胞产生抗原特异性抗体能力有关。在相关的病例报道中，水疱一般发生在首次用药6～8个月后，也可发生于用药1～1.5年后，最开始的症状一般是瘙痒和红斑丘疹样皮疹，少数伴有黏膜损害。有些BP不出现大疱，可表现为荨麻疹样、湿疹样皮损，伴有顽固性瘙痒，需要进行皮肤活检及免疫荧光检查才能确诊[19]。皮损较轻时可选择局部应用糖皮质激素。对于皮损较重的情况，需要及时停止免疫治疗，并开始系统应用糖皮质激素[0.5～1 mg/(kg·d)]，可联合氨苯砜25～50 mg/d口服治疗。对于激素治疗无明显疗效的患者，可选择口服硫唑嘌呤(50～200 mg/d)、甲氨蝶呤(15～25 mg/周)等免疫抑制剂治疗。也有报道PD-1抑制剂治疗后出现BP皮损大于90%体表面积，对激素治疗无效的患者，每隔1天进行1次血浆置换，15 d后静脉注射1 000 mg利妥昔单抗，皮损得到明显改善。同样的，每2～4周静脉注射375 mg奥马珠单抗对激素无效的患者也有良好的疗效[20]。

1.5 急性泛发性发疹型脓疱病(acute generalized exanthematous pustulosis，AGEP)

AGEP可见于抗CTLA-4抗体ipilimumab治疗的患者，表现为广泛水肿性红斑上覆盖脓疱，伴长期发热，常引起面部水肿和粘膜糜烂。AGEP具有自限性，一般不会涉及内脏器官的损害，但可能与其他药疹重叠出现。注意区分AGEP和脓疱型银屑病，避免误诊。由于AGEP皮损范围较大，一般需要停用ICPIs治疗，口服抗组胺药及每日50 mg泼尼松，皮损好转后再逐渐减量。与SWEET综合征一样，AGEP患者外周血也可见中性粒细胞增加。目前认为，抗CTLA-4的治疗引起了皮肤黏膜免疫功能失调，改变了皮肤菌群的稳态，导致中性粒细胞的浸润[21]。由于ICPIs治疗主要是激活T细胞，因此对于中性粒细胞升高的药疹的机制值得进一步研究。

1.6 红斑狼疮样药疹

亚急性皮肤红斑狼疮(subacute cutaneous lupus erythematosus，SCLE)作为一种自身免疫性疾病，以环形红斑或丘疹鳞屑性皮疹为特征，常伴有发热、口腔溃疡、浆膜炎、关节痛等系统症状。药物诱导的SCLE 最常被报道与噻嗪类利尿剂、钙通道阻滞剂、抗真菌药物、PPI等有关。Kosche等[22]报告1例卵巢癌患者在接受Ipilimumab和nivolumab联合治疗后发展为亚急性皮肤红斑狼疮，经过口服及外用糖皮质激素、口服羟氯喹治疗一个疗程后，症状好转并重新开始免疫治疗[22]。Marano等[23]报道了2例抗PD-1治疗后出现的亚急性皮肤红斑狼疮，其中 1 例患者出现皮损后未停止免疫治疗，后期还出现皮肌炎，这表明抗PD-1治疗引起的亚急性皮肤红斑狼疮患者可能发展为系统性结缔组织病。如果要继续使用 ICPIs治疗，必须密切关注患者病情进展，及时采取相应的治疗措施，避免发展成难以控制的系统性结缔组织病。

1.7 暂时性棘层松解性皮肤病(Grover’s disease)

Grover病目前主要见于ipilimumab治疗的患者，典型临床表现为皮损呈松弛易破水疱，有时会形成角化不良性损害，伴有显著瘙痒，一般在躯干部位弥散分布。通常是一种自限性的疾病，但由ICPIs引起的皮疹可持续存在，症状较难控制。ICPIs治疗结束后，病变可持续数月。免疫组化分析后显示CD3+T细胞和CD4+T细胞多于CD8+T细胞，炎性细胞核和角质细胞核中表达GATA3(Th2细胞转录因子)比表达RORgT(Th17转录因子)和T-Bet(Th1转录因子)高得多，FoxP3(Tregs细胞转录因子)的表达也比较少。这些发现表明ipilimumab诱导的Grover病可能与Th2细胞关系较大，而Th17细胞及Treg的作用较小。外用0.1%丁酸氢化可的松及1%薄荷醇洗剂对患者局部的棘层松解及瘙痒症状有较好的疗效。如果皮损进一步恶化，需要及时停止免疫治疗，并静脉注射甲强龙40 mg治疗，再根据疗效逐渐减量。也可联合光疗以及口服阿维A酸等对症处理[24-25]。

2 重症药疹

目前ICPIs引起的重症药疹主要有SJS/TEN、DIHS、SWEET综合征等。重症药疹病情发展快，皮损广泛并伴有全身中毒症状及内脏受累。一旦出现这种情况，需要紧急进行治疗并永久性停用ICPIs。

2.1 Stevens-Johnson 综合征/中毒性表皮坏死松解症

SJS受累皮肤一般会小于总体表面积的10%，其临床表现主要为虹膜样水肿性鲜红、暗红斑或瘀斑，其上出现水疱、大疱，尼氏征阳性，易导致表皮脱落，常有口腔黏膜受累[26]。而TEN是药疹中最为严重的类型，受累皮肤一般会超过总体表面积的30%，皮损起初无特异性，迅速发展为弥漫性紫红色斑片，其上有松驰性水疱、大疱，尼氏征阳性，常累及黏膜。目前已有多例肿瘤患者接受ICPIs治疗后出现SJS/TEN[27-29]。研究发现，抗PD-1治疗通过激活的CD8+T细胞导致靶向的角质形成细胞凋亡。而且，ICPIs相关的重症药疹与传统的重症药疹有相似的基因表达谱，如主要的炎症趋化因子(CXCL9、CXCL10及CXCL11)，细胞毒性介质(PRF1和GZMB)及促凋亡分子的表达上调等。值得注意的是，正常皮肤一般检测不到PD-L1的表达，但在使用抗PD-1治疗后可见角质形成细胞中PD-L1的表达增加，目前认为与机体减轻CD8+T细胞的免疫反应有关，从而对抗自身免疫的发展[30-31]。

SJS/TEN最初表现可能是麻疹样皮疹，潜伏期一般1～20周不等[31]。因此，需要密切监测在免疫治疗中出现麻疹样皮疹的患者，尤其是皮损面积大于30%体表面积的患者。确诊为SJS/TEN后，应立即停用ICPIs，静脉滴注糖皮质激素[1 mg/(kg·d)]及免疫球蛋白冲击治疗。对激素治疗抵抗的患者，可口服或静脉注射环孢素[3～5 mg/(kg·d)]，或使用TNF-α抑制剂如皮下注射依那西普(25～50 mg，2次/周)或静脉注射英夫利昔单抗(5 mg/kg)等。注意还要对皮肤黏膜的损害进行护理，确保液体和电解质平衡，局部或全身应用抗生素，减少感染风险[32-33]。

2.2 药物超敏反应综合征

DIHS也称为伴发嗜酸性粒细胞增多及系统症状的药疹(drug rash with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS)。有报道1例由 ICPIs引发的DIHS，口服大剂量强的松可好转[34]。对于DIHS，最初表现可能类似麻疹样皮疹，皮疹可硬化或出现紫癜，并伴有发热、面部水肿或淋巴结病，以及嗜酸性粒细胞增多和终末器官功能障碍。本病死亡率可高达10%，一旦确诊，需要永久性停用ICPIs的治疗，静脉注射甲强龙200 mg/d冲击数日后改成口服泼尼松[1 mg/(kg·d)]直至症状好转后再逐渐减量，同时还需长期评估受累的终末器官功能。值得注意的是，罕见情况下患者可能会同时表现出DIHS和AGEP的重叠特征[35]。

2.3 SWEET综合征

目前ICPIs治疗后出现的SWEET综合征主要见于抗CTLA-4治疗的患者，临床表现以突然出现疼痛性红斑或结节伴发热和外周血中性粒细胞增多为特征，部分患者有呼吸困难、寒战、神志不清及血尿、蛋白尿、氮质血症等。对于接受抗CTLA-4的肿瘤患者，一定要注意有发生SWEET综合征的可能，注意与结节性红斑、白塞病相鉴别，及时进行皮肤活检明确诊断[36]。对于严重的病例，一般需要及时停用抗CTLA-4治疗或者改用抗PD-1/PD-L1继续治疗肿瘤，同时口服泼尼松0.5～1 mg/(kg·d)，局部外用倍他米松，体温好转及皮损缓解后糖皮质激素可逐渐减量。激素无效时可考虑氨苯砜或者秋水仙碱治疗[37]。

3 其他特殊类型药疹

3.1 白癜风

黑素瘤患者接受ICPIs治疗后出现白癜风的几率很高。在黑素瘤病变区域及白癜风皮损区可见CD8+T细胞浸润，白癜风发生机制可能是激活的T细胞对黑色素瘤细胞和正常黑色素细胞共同表达的相关抗原(如MART-1，GP100，tyrosinase相关蛋白)发生了交叉反应。但是由于其他肿瘤患者进行ICPIs治疗后也可出现白癜风，因此还需进一步研究明确相关发病机制。在免疫治疗停药后白癜风仍可持续存在，由于白癜风不影响肿瘤治疗的进程，甚至有些研究表明ICPIs治疗的黑色素瘤患者中出现白癜风的患者生存时间更长。因此，除了光保护措施及常规外用0.1%他克莫司或皮质类固醇外，一般无需特殊治疗[38]。

3.2 斑秃

在接受ICPIs治疗的肿瘤患者中发生斑秃的几率为1%～2%，表现为局部或者广泛的非瘢痕性脱发。一般在治疗的数月至数年后才会出现斑秃。可在局部应用0.05%丙酸氯倍米松或者皮损注射复方倍他米松。全身性脱发的患者可口服泼尼松15～30 mg/d及甲氨蝶呤治疗。患者新生的头发一般为白发。目前一些研究也表明出现斑秃与良好的ICPIs治疗反应有关，可作为ICPIs治疗的肿瘤患者预后良好的一个预测因子[39]。

3.3 结节病

接受ICPIs治疗的患者也有报道出现皮肤结节病的表现，主要表现为皮肤红斑、丘疹、结节，一般无自觉症状，病理提示为非干酪样肉芽肿改变。肺部是结节病最常受累部位，ICPIs治疗后患者原本的结节病加重常容易被误认为癌症加重。目前认为系统应用糖皮质激素可缓解，不需要中断ICPIs治疗[3，40]。

4 ICPIs药疹临床特点

ICPIs在肿瘤免疫治疗中的应用越来越广泛，与传统疗法相比,疗效持久性较好。ICPIs免疫治疗结合传统疗法可提高疗效、减轻放化疗的副作用，对那些不适合手术、放疗和对化疗耐受的中晚期肿瘤或年老体弱肿瘤患者也可改善生活质量、延长生命。ICPIs免疫治疗后引起的药疹，作为最常见的irAEs，总体发生率30%～50%[41]，较传统化疗药或其它常见致敏药物所致药疹，有其自身的特点：①由于药代动力学特点的差异，ICPIs药疹潜伏期较长、往往3～6周以上至数月甚至数年不等，且持续时间也较长[42]；②ICPIs药疹表现多样、不典型，尽管最常见的仍是麻疹猩红热型药疹，但可出现白癜风、斑秃、银屑病样、BP样等多种类型药疹；③大部分ICPIs药疹为CTCAE分级1～2级，CTLA-4抑制剂所致药疹总体发生率(37%～70%)高于PD-1/PDL-1抑制剂(17%～37%)、≥3级药疹的发生率两者接近为1%～3%，其中PD-1/PDL-1抑制剂引起白癜风更为常见[43]；④对于出现白癜风、斑秃、苔藓样药疹的肿瘤患者，无进展生存期和总体生存期均大于无药疹出现肿瘤患者，表明特定类型药疹的出现可能是一个积极预后因素[38-39]。

5 ICPIs药疹分级及应对策略总结

尽管ICPIs所致药疹常见为轻型，并且特定类型药疹可能是一个影响预后的积极因素，但如果没有及时识别和干预可能迅速进展为重症药疹，从而影响肿瘤治疗的进程,甚至威胁患者生命。因此，需要对ICPIs药疹早期识别、诊断并做好分级[44]：1级，不影响患者生活质量，局部用药或止痒对症治疗可以控制症状；2级，皮肤炎性反应影响患者生活质量，需进行包括系统应用激素在内的医学干预；3级，严重程度与2 级相似，但是对上述治疗反应不佳；4级，上述治疗无法控制的重型药疹。在此基础上，按照分级管理的原则制定ICPIs药疹的应对策略：1级，可继续应用ICPIs，外用保湿剂和中弱效糖皮质激素；2级，需暂停ICPIs、每周监测，直至降为1级以下，应用1 mg/(kg·d)的糖皮质激素至少1个月以上后逐渐减量，联合口服抗组胺药、外用保湿剂和中强效糖皮质激素；3/4级，建议终止ICPIs治疗，住院，应用1～2 mg/(kg·d)的糖皮质激素、至少1个月以上后逐渐减量，联合口服抗组胺药、外用保湿剂和强效糖皮质激素。如糖皮质激素治疗没有改善或加重，可加用免疫抑制剂如环孢素、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、他克莫司或生物制剂如依那西普、英夫利昔单抗等。

6 结语及展望

综上所述，ICPIs药疹有潜伏期长、持续时间长、皮疹多样不典型等特点，需要提高认识，做到早期识别，并制定分级管理的应对策略。尽管如此，对于发生3级以上药疹患者往往意味着需要终止ICPIs免疫治疗，这对患者原发肿瘤的控制极为不利。因此，进一步研究ICPIs药疹患者的遗传学特征，有望在ICPIs治疗前进行药疹易感人群筛查，从而指导临床合理选择ICPIs类药物，最大程度减少药疹的出现。此外，深入研究ICPIs药疹发生和发展的关键分子机制，有望为后期开发针对性的靶向治疗药物奠定理论基础，也为制定完备的同时兼顾重型药疹和原发肿瘤治疗的应对策略创造条件。