2021美国CDC生殖支原体感染治疗指南读解

冷欣颖， 邹华春， 付雷雯， 柯吴坚

1.南方医科大学皮肤病医院，广东 广州 510091; 2.中山大学公共卫生学院(深圳)，广东 深圳 518107

生殖支原体(Mycoplasmagenitalium，MG)可导致有症状或无症状的男性尿道炎。MG感染大约占所有非淋菌性尿道炎(nongonococcal urethritis, NGU)的15%～20%[1-2]、所有非衣原体非淋菌性尿道炎的20%～25%以及所有持续性或复发性尿道炎的40%[3-5]。在某些地区，尽管MG通常为单一病原体，但与沙眼衣原体共感染也并不少见。现有数据不足以表明男性MG感染与附睾炎、前列腺炎或不育症等慢性并发症有关。男性MG无症状感染的后果尚不清楚。在女性中，MG感染与宫颈炎、盆腔炎(pelvic inflammatory disease,PID)、早产、自然流产和不孕有关，感染MG的女性发生这些结局的风险增加了将近两倍[6]。2018年性传播感染领域专家与美国疾控中心工作人员合作，确定性传播感染领域关键问题并系统检索了相关文献，以指导 STIs 治疗指南的更新,于2021年7月23日发布最新的性传播感染治疗指南。本文解读2021美国CDC生殖支原体感染治疗指南内容，旨在提高临床医生对日益严峻的MG耐药情况的关注，更好地诊治MG感染。

1 2021美国CDC生殖支原体感染治疗指南

1.1 MG的致病性

女性MG感染通常无症状，与无症状MG感染相关的后果尚不清楚。临床上患有宫颈炎的女性中，MG的检出率为10%～30%。现有证据大多支持MG可能导致宫颈炎。感染MG的女性促炎细胞因子水平升高，病原体清除后促炎细胞因子恢复到基线水平。

来自病例对照血清学研究和临床研究荟萃分析的数据表明MG有潜在导致不孕的可能。然而，血清学检测是次选(首选NAAT)且检测结果不能像NAAT一样直接确定MG感染。现有证据不足以确定妊娠期间MG感染是否是导致包括早产、自然流产或低出生体重在内的围产期并发症的原因。有关妊娠期间MG感染是否导致异位妊娠和新生儿MG感染的研究数据不足。

据报道，1%～26% 的男男性接触者(men who have sex with men，MSM)和 3% 的女性直肠检测出MG。尽管在有直肠症状的男性中MG的流行率较高，但直肠MG感染通常无症状。同样，虽然在无症状感染者咽部检测到MG，但没有证据表明MG会引起口咽部位症状或系统性疾病。

来自病例对照和横断面的研究表明，无论男女，泌尿生殖系统MG感染都与 HIV感染相关。感染MG的女性感染 HIV 的风险增加。有证据表明，在未接受抗逆转录病毒治疗HIV 感染者中，MG感染者HIV更容易脱落。感染MG的HIV患者应接受同HIV阴性人群一样的治疗方案。

1.2 MG的耐药性

多项研究已证实，阿奇霉素耐药性一直在迅速增加。在美国、加拿大、西欧和澳大利亚，大环内酯类耐药性分子标记物流行率为 44%至90%，这与治疗失败高度相关。据报道，阿奇霉素单药治疗会导致选择性耐药，阿奇霉素1 g单剂量治疗大环内酯类敏感的感染导致10%～12%的病例产生选择性耐药菌群。与大环内酯类药物相比，喹诺酮类耐药标记物的流行率要低得多。莫西沙星的首次临床治疗失败与parC基因中特别是S83I突变相关。在美国，S83I突变率为0到15%；然而，S83I突变与氟喹诺酮治疗失败相关性不如大环内酯类耐药相关基因突变的治疗失败相关性高。临床相关的喹诺酮耐药通常同时也对大环内酯耐药。

1.3 MG的诊断注意事项

MG是一种生长极其缓慢的生物，可能需要长达6个月才能培养成功。复杂的MG培养技术同样限制其只能在少数实验室中开展。经 FDA 批准检测 MG 的 NAAT可用于尿液和尿道、阴茎口、宫颈管和阴道拭子样本。美国FDA未批准任何生殖支原体诊断方法。大环内酯类(即阿奇霉素)或喹诺酮类(即莫西沙星)耐药性标志物的分子检测在美国尚未上市。然而，用于结合大环内酯耐药相关突变位点的分子实验正在进行中。应使用 FDA 批准的 NAAT 对复发性 NGU 的男性患者进行MG检测。如果条件允许，应进行耐药性检测并根据结果来指导治疗。复发性宫颈炎女性患者应检测MG，PID 女性患者应考虑检测MG，若条件允许，MG检测阳性应进行耐药性检测。不建议对无症状MG感染者检测MG以及对生殖器部位以外检测MG。在临床实践中，如果MG检测不可行，对于持续性或复发性尿道炎或宫颈炎和考虑PID的病例，应怀疑MG感染。

1.4 MG的治疗

MG 没有细胞壁，因此针对微生物细胞壁合成的抗生素(例如包括青霉素和头孢菌素在内的β-内酰胺类)对MG无效。由于治疗失败相关的大环内酯类耐药率很高以及MG很快对其他抗生素选择性耐药，不应使用阿奇霉素1 g单剂量治疗MG。推荐使用两阶段治疗方法，应尽可能根据耐药检测结果指导治疗。已证明根据耐药检测结果指导治疗的治愈率大于90%；然而，此方法需要进行大环内酯类耐药检测。作为该方法的一部分，多西环素作为初始经验性治疗，可减少微生物负荷并促进微生物清除，继以大剂量阿奇霉素治疗对大环内酯类敏感的MG感染；若大环内酯类耐药感染，可用莫西沙星治疗。大多数MG菌株对莫西沙星敏感，但有研究表明仍有菌株对莫西沙星耐药，因此使用该用药方案应考虑副作用和成本。在无法进行耐药性检测且不能使用莫西沙星的情况下，可以考虑的替代方案(基于有限数据，有效性证据不足)：口服多西环素100 mg，每日 2 次，共 7 日，接以阿奇霉素口服，每日1次，首日1 g，第2、3、4日每日500 mg，阿奇霉素总剂量2.5 g。疗程结束后三周应进行判愈试验(test of cure，TOC)。由于大环内酯类耐药率很高且治疗失败率很高，所以仅在判愈试验可行且没有其他替代方案时才使用该方案。如果应用此方案后出现对症治疗失败或判愈实验阳性，建议咨询专家。仅有有限数据支持在治疗失败的情况下使用米诺环素。推荐的 PID 治疗方案对MG无效。应在患者就诊时提供 PID 的初始经验性治疗，包括多西环素100 mg口服，每日2 次，共14日。如检测到MG，莫西沙星400 mg口服，每日1次，共14 日，此方案可有效根除MG。然而，尚未有发表的数据评估PID女性患者检测MG的益处，并且针对MG直接进行治疗的重要性尚不清楚。

1.5 MG的性伴管理

最新研究表明，不管男性、女性或是MSM，感染者与其性伴MG检测高度一致; 然而，尚未有研究确定对患者的性伴进行治疗是否会降低再感染的风险。对有症状的MG感染者的性伴进行检测且对检测呈阳性者进行治疗可能会降低再感染的风险。如果无法对性伴进行检测，应给其提供与感染者相同的抗生素治疗方案。

1.6 MG的随访

对于接受推荐方案治疗的无症状感染者，不建议进行TOC。如有条件检测MG，MG检测阳性并伴有持续性尿道炎、宫颈炎或 PID的患者应接受莫西沙星治疗。

2 各版指南的比较

2.1 MG检测方面

2015版美国CDC生殖支原体感染诊疗指南[7]发行时，尽管NAAT被认为是检测MG的首选方法，仅有一些大型医疗中心和商业实验室可以对MG进行NAAT检测，美国FDA未批准任何MG的检测方法。2019年5月22日美国FDA批准了美国Hologic公司生产的MG检测试剂盒(K190443)。2021版指南提出经 FDA 批准的检测 MG 的 NAAT可用于尿液和尿道、阴茎口、宫颈管和阴道拭子样本[8]。患有复发性宫颈炎以及患PID的女性患者应考虑检测MG。若MG检测阳性应进行耐药性检测以指导治疗。不推荐对无症状MG感染者检测MG以及对生殖器以外部位检测MG[8]。

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2.2 MG治疗方面

2015版美国CDC生殖支原体感染诊疗指南提出，1g单剂量阿奇霉毒治疗MG比多西环素更加有效。2021版美国CDC生殖支原体感染诊疗指南明确指出由于治疗失败相关的大环内酯类耐药率很高以及MG很快对其他抗生素选择性耐药，不应使用阿奇霉素1 g单剂治疗MG。但阿奇霉素仍然是一个重要的替代选择，尤其在大环内酯敏感的PID 患者禁用莫西沙星的情况下(例如怀孕或肌腱炎)[9]。

2017 年至 2018 年间在墨尔本性健康中心就诊的383例性传播感染患者推断性接受多西环素治疗 7 d，如果 MG 阳性则召回。对大环内酯类抗生素敏感患者接受 2.5 g阿奇霉素方案(首剂1 g，第2～4天每日500 mg，总剂量2.5 g)，耐药患者接受莫西沙星(每日400 mg，共7 d)。抗生素治疗14～28 d后进行TOC。多西环素-阿奇霉素组微生物治愈率为 95.4%，多西环素-莫西沙星为 92.0%。这项研究支持将莫西沙星纳入MG耐药导向治疗(resistance-guided therapy,RGT)策略，并拓展了2.5 g阿奇霉素疗法和推断性使用多西环素的有效性证据[10]。2021版美国CDC生殖支原体感染诊疗指南提出两阶段疗法与之相同，如果耐药检测结果提示MG菌株对大环内酯类敏感，则先使用多西环素减少微生物负荷并促进微生物清除，继以大剂量阿奇霉素治疗对大环内酯类敏感的MG感染。若MG对大环内酯类抗生素耐药，可用莫西沙星治疗。在无法进行耐药性检测且不能使用莫西沙星的情况下，可以考虑的替代方案：口服多西环素 100 mg，每日 2 次，共 7 日，接以阿奇霉素口服首剂量1 g，第2～4日每日500 mg，总剂量2.5 g。仅有有限数据支持在治疗失败的情况下使用米诺环素[8]。2021版美国CDC生殖支原体感染诊疗指南提到，尽管大多数MG菌株对莫西沙星敏感，但有研究表明仍有菌株对莫西沙星耐药。2018版英国生殖支原体感染诊疗指南提出莫西沙星在亚太地区的耐药率越来越高，但在欧洲仍显示出很好的疗效。由于7 d治疗方案中出现更多治疗失败病例，因此建议莫西沙星10 d治疗方案[11]。2021版美国CDC生殖支原体感染诊疗指南提出使用包含莫西沙星的治疗方案时应考虑副作用和成本。莫西沙星是第四代氟喹诺酮类药物，60 岁及以上的患者和接受皮质类固醇治疗的患者容易导致氟喹诺酮相关肌腱损伤[12]。

2.3 性伴管理方面

2015版美国CDC生殖支原体感染诊疗指南提出可以考虑对性伴进行检测，如果MG检测阳性应对其性伴进行治疗。2021版美国CDC生殖支原体感染诊疗指南补充提出即便无法对性伴进行检测，应给其提供与感染者相同的抗生素治疗方案。2018版英国生殖支原体感染诊疗指南也建议为了降低有或无并发症的泌尿生殖系统MG感染者再次感染的风险，应给其提供与感染者相同的抗生素治疗方案。

2.4 针对MG感染其他指南的推荐方案或注意事项

2018英国生殖支原体感染诊疗指南[11]指出：①孕期使用阿奇霉毒不会增加不良妊娠结局或新生儿出生缺陷的风险。孕期禁忌使用莫西沙星；对喹诺酮类过敏者禁止使用莫西沙星；对大环内酯类抗生素耐药或妊娠期上生殖道MG感染的女性用药选择有限。②MG感染诊疗指南推荐方案：多西环素100 mg，每日2次，共7 d。若对大环内酯敏感，继以阿奇霉素首剂1 g，第2～3天每日500 mg，总剂量1.5 g。总剂量少于2021版美国CDC生殖支原体感染诊疗指南推荐的阿奇霉素总剂量2.5 g的治疗方案。若对大环内酯耐药或阿奇霉素治疗失败则推荐莫西沙星400 mg，每日1次，共10 d。推荐存在并发症的MG感染者口服莫西沙星400 mg，每日1次，共14 d。治疗后5周TOC阳性定义为治疗失败。

2021版欧洲性传播感染导致的直肠炎、直肠结肠炎以及肠炎管理指南[13]指出，在很多直肠炎病例中，尽管MG是唯一被检测到的病原体，但很多研究并未显示MG与直肠炎之间存在关联。与直肠沙眼衣原体感染和直肠淋球菌感染相比，男男性行为者中直肠MG单一感染引起的症状不明显。对症状持续的患者，建议在排除其他常见病原体感染如沙眼衣原体、淋球菌、梅毒螺旋体和单纯疱疹病毒感染后，仅使用NAAT检测MG。MG引起附睾-睾丸炎、直肠炎和反应性关节炎并促进HIV在男性中传播的证据很弱，在缺乏证明其成本效益的临床随机对照试验的情况下，不建议对无症状男性进行筛查[14]。

2017版澳大利亚生殖支原体感染诊疗指南[15]推荐的治疗方案：无大环内酯类耐药：多西环素100 mg 口服，每日2次，共7 d，继以阿奇霉素首日剂量1 g口服，第2～4天500 mg 口服，每日1次，阿奇霉素总剂量2.5 g。大环内酯类耐药：莫西沙星400 mg口服，每日1次，共7 d。与2021版美国CDC生殖支原体感染诊疗指南相同。

2016版欧洲生殖支原体感染诊疗指南[16]推荐的治疗方案：无并发症的MG感染使用阿奇霉素首剂500 mg口服，然后在第2～5天每日250 mg，阿奇霉素总剂量1.5 g。或使用交沙霉素500 mg，每日3次，共10 d；无并发症的大环内酯类耐药性MG感染二线治疗推荐：莫西沙星 400 mg 口服，每日1次，共 7～10 d。对于经阿奇霉素和莫西沙星治疗后的持续性MG感染的三线治疗推荐：多西环素100 mg口服，每日2 次，共 14 d，但治愈率仅为30%；或普那霉素1 g口服，每日4次，连续10 d，治愈率约为90%。有并发症的MG感染(如合并PID、附睾炎)推荐：莫西沙星400 mg口服，每日1次，共14 d。2016版欧洲生殖支原体感染诊疗指南推荐阿奇霉素总剂量1.5 g治疗少于2021版美国CDC生殖支原体感染诊疗指南推荐的总剂量2.5 g。2016版欧洲生殖支原体感染诊疗指南也建议经NAAT检测MG感染后应进行大环内酯耐药性检测,根据耐药性检测结果进行治疗,2021版美国CDC生殖支原体感染诊疗指南与其相同。

2017版欧洲盆腔炎诊疗指南[17]指出：MG感染可导致PID，建议对疑诊PID和确诊MG感染女性的男性伴进行MG检测。

2.5 MG的流行率和耐药情况

一项研究乌干达坎帕拉女性性工作者MG感染率及MG感染与HIV相关性的研究发现，MG在 HIV 阳性女性中的患病率为 14%，高于 HIV 阴性女性,意味着MG与 HIV 的关联还需要进一步研究，以探索MG在 HIV 感染的获得和传播中是否有潜在作用[18]。有研究显示，1 532例细菌性阴道病患者中MG的检出率为4.0%,大环内酯耐药率为37.1%[19]。一项回顾了2013～2018年5年间北京协和医院疑似STD的12 804例患者的尿液标本及生殖道拭子标本的研究发现，采用NAAT检测出MG的阳性率为5.44%[20]。阿奇霉素被推荐作为治疗MG感染的一线药物。然而，一些研究报告称，MG对大环内酯类药物的耐药率为 47% 至 58%，氟喹诺酮类药物的耐药率为 2% 至 20%[21-23]。在荷兰，接受STD 筛查的患者中MG检出率大约为4.5%，仅次于沙眼衣原体(8.3%)[24]。MG感染通常用 1 g阿奇霉素单剂量治疗，但由于耐药性MG菌株的传播，该方案的MG清除率从2009年以前的 85%下降到2015年的60%[25-26]。2021版美国CDC生殖支原体感染诊疗指南明确指出不应使用阿奇霉素1 g单剂治疗MG。当前缺乏从一般人群中系统收集的关于MG感染率的数据，多数研究来自STD门诊，STD门诊中STIs的预期检出率高，因此这些研究不能代表一般人群。因MG的流行和耐药因地理区域而异，当前迫切需要更多针对我国MG流行病学以及耐药的研究。

3 结语

2021美国新版指南在MG的致病性、耐药性、诊疗、性伴管理、随访等方面提供了简单易懂的专家意见，为避免大环内酯类抗生素耐药的流行，明确禁止了阿奇霉素1 g单剂量使用。目前MG耐药形势日益严峻，针对MG的治疗用药还十分有限，在理想的临床环境中，MG的检测试剂盒便于获得且MG阳性者应检测MG对大环内酯类、喹诺酮类抗生素的耐药性。临床上迫切需要加快MG检测试剂盒、耐药检测试剂盒的研发，同时需要评价这些试剂盒的敏感性和特异性。目前我国尚无针对MG的诊疗指南。临床上迫切需要多中心、高质量的临床研究来监测MG的耐药性以及筛选MG高清除率的用药方案，这也将为撰写我国首个MG诊疗指南提供证据。