量化分析房颤患者心房纤维化的研究进展

杨文武 宁 彬

1 安徽医科大学阜阳临床学院，安徽省阜阳市 236000；2 阜阳市人民医院

心房纤维化系指心房的成纤维细胞沉积过量的细胞外基质导致组织的顺应性下降，过度的心肌纤维化是各种心脏病发生、发展的重要因素[1]。心房纤维化的出现是房颤结构重塑的标志，被认为是永久性房颤的基础。房颤作为最严重的房性心律失常，是卒中和血栓栓塞的重要危险因素。导管消融应用在房颤的治疗中愈加广泛，但复发率仍相对较高，近年来左房纤维化程度与导管消融治疗成功率呈反比已成为共识。目前人们期待对于心房纤维化的深入研究，改进消融术式，提高房颤消融术后的远期疗效。本文对心脏磁共振、超声心动图、电解剖标测、心电图及血清学指标等量化方式做一综述。

1 心脏磁共振(Cardiac magnetic resonance，CMR)

心脏磁共振作为无创伤、无辐射的影像学检查方法，空间、时间、软组织分辨率高，是评价心脏结构及功能的金标准，在各种心肌病变的诊断及鉴别诊断中发挥着重要的作用。延迟钆剂增强磁共振显像(Late gadolinium enhancement magnetic resonance imaging,LGE-MRI)原理是应用细胞外钆造影剂，胶原纤维间的细胞间隙较正常细胞明显增大，功能性毛细血管减少，导致纤维化区域造影剂浓度增加，停留时间延长，在MRI上纤维化区域显示高信号[2]。McGann C等[3]定性分析了左房壁活检显示组织纤维化区域与MRI上增强区域一致，而活检组织正常的区域无强化，在没有房颤且左房大小正常的外科患者中活检结果与MRI结果同样一致。目前关于具体量化尚无统一标准，Marrouche NF等[4]根据患者左房壁强化的体积百分比提出了Utah分级：Ⅰ级(<10%)、Ⅱ级(10%～20%)、Ⅲ级(20%～30%)和Ⅳ(≥30%)，260例接受导管消融的患者，在术后第325天，Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级的复发率分别为12%、31%、45%、55%，LGE-MRI评估心房组织纤维化可预测消融术后心律失常复发的概率，当强化心肌超过左房心肌35%时复发率更高，在消融术中除进行肺静脉隔离外，还应进行底物修饰。Quail M等[5]在接受CMR的111例患者中(其中66例无房性心律失常)发现左房LGE升高与左房收缩及舒张功能降低相关，左房LGE大于左房心肌10%与新发房性心律失常显著相关。以往的研究大多是根据纤维化的程度来分析，再对左房进行分段评估，得出左下肺静脉窦的LGE与持续性心房颤动独立相关。LGE-MRI已经发展成为患者个性化管理房颤消融手术临床结果的工具。目前进一步的研究正在探讨基于LGE-MRI来改变消融策略，以提高手术成功率。

基于CMR的纵向弛豫时间定量成像(T1 mapping)逐渐应用于左心房纤维化评价，测量心肌细胞外的体积分数(ECV)，弥补LGE-MRI在定量弥漫性心肌纤维化上的缺陷。Luetkens JA等[6]在61例经导管消融的房颤患者中随访1年，20例(32.8%)患者复发，复发房颤的患者左房T1 mapping时间较长[(856.7±112.2)ms VS(746.8±91.0)ms，P<0.001]，在多变量Cox回归分析中，T1 mapping是房颤复发的因素之一。随着LGE-MRI、T1 mapping CMR、ECV的日臻完善，逐步在临床推广可以为房颤患者个性化评估治疗方案，减少不必要的治疗费用，造福患者。

2 超声心动图

超声心动图具有无创、省时、无射线等优点，在评价心脏的结构及功能方面广泛应用，随着技术的发展，斑点追踪逐渐应用于临床评估左房的结构及功能。二维斑点追踪超声心动图(Two-dimensional speckle tracking echocardiography，2D STE)能够定量分析心房整体及各节段的心肌应变(strain,S)及应变率(Strain rate,SR)。左房心肌纤维化的增加影响心房的收缩及舒张功能，即心房的储存功能及泵功能，另外通过测量达峰值应变的时间，计算各节段达峰值应变时间的标准差(Standard deviation of time to peak strain，TPSD)，是反映心房肌运动同步性的指标。褚明等[7]制作小鼠心肌梗死模型，超声心动图检查获得各节段收缩期峰值径向应变及应变率，小鼠心脏行Masson染色观察并计算心肌各节段纤维化百分比，测量得到的各阶段应变及应变率与纤维化百分比显著相关，S/SR可作为无创检测局部心肌纤维化的工具。Yoon等[8]在一项313例阵发性房颤患者研究中，予患者行二维斑点跟踪超声心动图检查，在26个月的中位随访期内，有52例患者(16.6%)进展为持续性或永久性AF，左房总应变≤30.9%是AF进展的最强预测指标，危险增加超过4倍(危险比，4.224；P=0.001)。Nielsen AB等[9]分析了12项研究，共1 025例接受导管消融的阵发性或持续性房颤患者，消融后复发患者术前心房纵向峰值应变明显低于未复发患者，心房纵向峰值应变是房颤消融术后复发的重要预测指标。S/SR反映心房壁僵硬的程度和心房肌间质纤维化的程度，其改善能反映心房的逆重构。2D STE具有较好的重复性与精确性，且有别于传统的组织多普勒无角度依赖性，但2D STE固有的局限性在于帧频依赖性，对图像要求高。目前关于左房应变分析软件待进一步的完善，更好地为临床服务。

3 电解剖标测(Ectro-anatomical mapping，EAM)

心房纤维化导致的房颤可通过左房电解剖标测来检测，Chen J等[10]在16例持续性房颤患者肺静脉隔离前进行了钆延迟磁共振成像及左心房电压图，并分析7 680个房颤小波的区域激活模式，得出大多数致心律失常活动与低电压区域共定位。既往的电压标测选择在窦性心律下进行，Begg GA等[11]入选了98例房颤消融的患者，根据术前的心律，分别在窦性心律及房颤心律下行电压标测，得出无论是在窦性还是房颤心律下测量的左房组织低电压区比例都是房颤术后复发的重要预测指标。准确地评估心肌电压需要标测导管与心肌之间足够的压力接触，导管的方向、电极的大小以及电极之间的距离都会影响电压的评估。随着技术的发展、新型导管的投入使用，术中电解剖标测在指导消融、提高预后等方面更加完善，但作为有创检查限制了其在术前评估的应用。

4 心电图

体表心电图在临床工作中较易获得，而P波是心房纤维化研究的中心，早在1997年，有专家提出P波终末电势(PTFV1)的增大与左房传导异常相关，也有相关研究指出PTFV1的增加与左房体积的增加和左房储存功能及排空分数的降低相关。而安秀平等[12]入选98例心房扩大的房颤患者，分成前壁线性消融组、前壁低电压组及对照组，根据体表心电图结果得到前壁线性消融组及低电压组较对照组PTFV1减小、心房激动时间(AAT)延长，得出的结论与上述相悖，即当心房增大的患者左房前壁基质发生重度纤维化时心电图PTFV1减小、AAT延长。P波持续时间通常被认为是最可靠的心房传导性非侵入性标志，P波持续时间随持续性心房颤动的持续时间而增加，混合房颤消融显著减少了P波持续时间和离散度。Nakatani Y等[13]在126例接受房颤消融的患者中测量P波幅度(PWA)相关参数，经过(32±15)个月的随访，得出P波矢量大小可预测持续性房颤患者导管消融后房颤复发。除标准的心电图技术外，高分辨率信号平均心电图(SAECG)通过记录微伏振幅的心房信号，还可以对P波进行更准确的分析，并可能进行AF危险分层。

5 血清标志物

纤维化涉及许多生化途径，这些途径的组成成分进入血液，其化合物例如胶原蛋白更新的产物和介质可以用作循环生物标志物，可作为晚期心房病变的替代指标[14]。关于它们在消融后预测房颤复发中的效用，存在着相互矛盾的证据，但如果能够确立这种效用，将对临床医生非常有吸引力，指导治疗方法的选择。下面对目前研究较多的几种纤维化标志物进行分析。

5.1 转化生长因子(TGF-β1) TGF-β1作为一种多效应细胞因子，在细胞的增殖分化、胶原的合成降解方面发挥着重要的作用。Xiao H等[15]在38例接受二尖瓣置换手术的患者中取得心房肌标本，得出心房组织中TGF-β1的表达与房颤的纤维化程度呈正比，并与房颤的类型有关。另有研究指出将TGF-β1添加到现有的临床风险评分中并不能改善对房颤导管消融后心律失常复发的预测[16]。

5.2 半乳凝素3(gal-3) gal-3具有调节细胞增殖及凋亡、参与血管形成、介导细胞黏附及炎性反应等多种功能，并参与心肌纤维化、细胞外基质胶原蛋白的产生及心室重构。Ho JE等[17]在3 306名志愿者中测量血浆gal-3浓度，在10年的随访期内，有250名志愿者发生了房颤事件，随后的分析中得出较高的循环gal-3浓度与随后10年发生房颤风险增加相关，但该结果尚不支持在房颤风险预测中的作用。在最近的一项Meta分析中指出持续性房颤患者的gal-3明显高于阵发性房颤患者，并且可以预测房颤的发展和治疗后的复发[18]。

5.3 成纤维细胞生长因子23(FGF-23) FGF-23可以促进心肌损伤，Mizia-Stec K等在69例行环肺静脉隔离的阵发性/持续性房颤患者中取外周静脉血及穿刺房间隔后取左房血测FGF-23浓度，得出血清FGF-23浓度梯度是房颤复发的有效预测指标[19]。高FGF-23浓度是心房颤动的强预测因子，通过介导STAT3和SMAD3途径调节心房颤动中的心房纤维化[20]。

5.4 微小RNA(miRNA) miRNA是负责基因表达调控的短的非编码RNA分子，参与心房重构的过程，其表达水平与房颤发生的风险相关。da Silva AMG等[21]在急性新发房颤、慢性房颤、窦性心律患者中通过实时PCR分析miR-21、miR-133a、miR-133b、miR-150、miR-328和miR-499的表达，在急性新发AF患者中观察到miR-133b(1.4倍)，miR-328(2.0倍)和miR-499(2.3倍)的表达增加。miR-146b-5p可能在房颤心房纤维化的适应性重构中作为细胞内介质。miRNA种类多，但组织特异性较强，敏感性及稳定性都较好，应用前景较为宽广。

使用生物标志物来评价病理改变具有挑战性，标志物检测目的是评价心脏纤维化，特别是左房的纤维化，但血液水平容易受其他部位纤维化的影响，纤维化标志物的升高与术后节律的关系，都必然是心脏纤维化，而不是全身性病理的改变。另一方面，相关研究的生物标志物水平呈现出较大的差异，可能与ELISA技术的局限性相关。

6 结语

采用合理的方式来量化心肌纤维化，不仅能帮助患者减少不必要的手术心理负担及花费，而且可以提高手术的成功率。简单且费用低廉的生物标志物，目前应用到临床尚有一段路要走，随着技术的进步及相关研究的完善，相信在不久的将来生物标志物可以广泛应用于术前的评估。心脏磁共振、超声心动图、电压标测、心电图这些将心肌纤维化可视化的技术，在房颤患者的术前评估、术中指导消融、评价预后等方面发挥着越来越重要的作用，相关检测软件的进一步适配，将会加速心肌纤维化可视化技术在临床的普及，惠及广大房颤患者。