脓肿分枝杆菌肺病抗感染药物治疗研究进展*

郝红芬 张宏丽

天津市北辰医院 300400

脓肿分枝杆菌(Mycobacterium abscessus，Mab)是临床最常见的快速生长分枝杆菌(Rapidly growing mycobacteria, RGM)之一，1953年首次从皮下脓肿样病灶分离，直到1992年确定为独立菌种。临床中最常从呼吸道样本中分离，80%RGM肺病由脓肿分枝杆菌所致[1]，同时，在所有Mab感染中，肺部感染占比最高，其治疗周期长，停药后复发率极高。Mab对一线的抗结核药物等大多数抗菌药物天然耐药，原有敏感药物耐药性日益严重，缺乏有效的治疗药物，被冠以“抗生素的恶梦”。目前发现囊胞性纤维症，支气管扩张，慢性阻塞性等肺部疾病患者是Mab的易感人群，且Mab感染后，患者原有的肺部疾病会加重，患者的生活质量严重下降，同时大大影响治愈率及死亡率，如囊性纤维化患者经过6～12个月治疗，治愈率也仅为30%～50%[2]。当前多以个案或小样本数据报道居多，系统数据研究较少，在治疗上药物选择上存在困难，治疗结果较差。本研究对现有国内外数据进行整理分析，以期为脓肿分枝杆菌肺病抗感染药物选择提供指导，并从药物安全性角度分析治疗方案的药物不良反应防治要点，保障患者用药安全性，提高患者依从性，进而，保障药物有效性的发挥。

1 脓肿分枝杆菌及其所致肺病概述

1.1 脓肿分枝杆菌简述 脓肿分枝杆菌目前分为3个亚种，分别为脓肿亚种(M.abscessus subspecies abscessus)、脓肿分枝杆菌 bolletii 亚种、脓肿分枝杆菌马赛(Massiliense)亚种[3]。其中，脓肿亚种和bolletii 亚种的菌株大多数都具有活性诱导型大环内酯类耐药基因(erm)，表现出对大环内酯类药物的诱导耐药，而马赛亚种没有，此外erm 基因有时会出现失活性突变。erm 基因失去活性菌株与马赛亚种可以用大环内酯类药物治疗。可见，亚种的区分可以初步评估分离菌株对大环内酯类药物的敏感性，进而对治疗方案的确定起到重要指导作用。但临床实验室很难区分这些亚种，在缺少分子学鉴定条件时，多采取延长14d培养以确定大环内酯类药物敏感性，且CLSI指南推荐脓肿分枝杆菌药物敏感性试验必须进行14d延长培养。反之，菌株对大环内酯药物敏感性也能初步推测亚种分类。

1.2 脓肿分枝杆菌所致肺病简述 脓肿分枝杆菌肺病以咳嗽为最常见的症状(71%)，但发热、体重减轻、咯血和呼吸困难也是常见症状，临床以抗感染药物治疗为主，对局限性肺病患者可实施手术切除，但易引起严重并发症。进展性 RGM 肺病伴呼吸衰竭患者死亡达14%。而脓肿分枝杆菌肺病的最佳治疗方案尚未形成标准。临床多参照体外药敏试验结果选择药物，但体外敏感性能否可靠预测治疗效果及其判定敏感或耐药的MIC 阈值尚未达共识[4]。

2 脓肿分枝杆菌抗感染药物

2.1 脓肿分枝杆菌体外抗感染药物敏感性 脓肿分枝杆菌对临床中抗结核药物(如：利福平、异烟肼、乙胺丁醇等)耐药，但对阿米卡星、多西环素、亚胺培南、氟喹诺酮类、磺胺药、头孢西丁和克拉霉素等多为敏感，但不同文献报道有一定差异[5]。

据文献报道脓肿分枝杆菌对临床常用药物的体外敏感性为：克拉霉素(在初始体外药敏试验中为100%)、氯法齐明(90%)、阿米卡星(90%)、头孢西丁(70%)、亚胺培南(50%)、利奈唑胺(23%)、替加环素(尚未确定敏感性临界值，但大多数分离株MIC<1.0μg/ml)，环丙沙星和莫西沙星耐药率几乎为 100%[6]。正如前文所述需注意，脓肿亚种存在诱导型大环内酯类耐药基因(erm)，这种诱导型耐药基因可能导致初始体外药敏试验显示敏感的大环内酯类，应用克拉霉素等药物后会出现耐药现象。而马赛亚种在体外暴露于克拉霉素之后不会产生耐药性。

我国一项针对83 株脓肿分枝杆菌及56 株马赛分枝杆菌的药物敏感性试验结果显示[7]：脓肿分枝杆菌和马赛分枝杆菌对替加环素、头孢西丁、克拉霉素和阿米卡星药物耐药率均较低且低于10%。对甲氧苄啶/磺胺甲噁唑、环丙沙星、莫西沙星、多西环素、阿莫西林/克拉维酸、头孢曲松和妥布霉素，其耐药率比较高，且高于75%。与脓肿分枝杆菌相比，马赛分枝杆菌耐药率更低的药物有利奈唑胺(47.0%和 16.1%)、亚胺培南(38.6%和 17.9%)和米诺环素(94.0%和 82.1%)。脓肿分枝杆菌菌活性最好的药物有替加环素、克拉霉素及阿米卡星其敏感率分别达到98.8%、96.4%、90.4%，而敏感率偏低的药物有头孢西丁(9.6%)和利奈唑胺(36.1%)。马赛分枝杆菌敏感率较高的药物有替加环素(98.2%)、克拉霉素(91.1%)和阿米卡星(89.3%)，而敏感率偏低的药物头孢西丁(7.1%)和利奈唑胺(42.9%)。另外一项针对头孢菌素药物敏感性试验的研究表明[8]：痰中分离的脓肿分枝杆菌对头孢美唑的敏感性最高，其敏感率达到90.00%，其次是头孢哌酮(76.67%)，敏感性最低的是头孢西丁(16.67%)。综上可以看出，头孢西丁药物的敏感性差异较大，其临床应用仍需不断后续研究补充完善加以确证。

2.2 大环内酯类药物在抗脓肿分枝杆菌中的临床应用地位 脓肿分枝杆菌分离株不含活性或功能性erm 基因时，大环内酯类是治疗方案中的主要药物，一般建议大环内酯类药物(如阿奇霉素 250～500mg/d)的治疗方案得到普遍认可。但对于分离株存在活性erm 基因是否可以给予大环内酯类存在争议。因大环内酯类有免疫调节作用，对于存在支气管扩张的患者，即便分离株有活性erm 基因，也可以给予大环内酯类。

2.3 脓肿分枝杆菌对抗感染药物的耐药机制 当前研究发现脓肿分枝杆菌耐药机制[9]主要包括：(1)Mab的细胞壁中含量较高的脂类物质，降低了药物渗透进入菌体的通透性，对抗菌药物形成第一道防线；(2)产生抗菌药物降解酶或修饰酶，如产生β内酰胺酶使得脓肿分枝杆菌产生对大多数β内酰胺类药物的耐药性，编码A类β内酰胺酶的基因是 MAB-2875，β内酰胺类抗菌药物对其效果不佳，且β内酰胺酶抑制剂对其无抑制作用。通过对氨基糖苷类抗菌药物结构上的2-脱氧链酶胺上-OH或-NH2进行催化修饰，从而使其失效。(3)药物作用靶点突变，主要出现在一线治疗药物克拉霉素和阿米卡星上。克拉霉素因肽酰转移酶的编码基因rrl发生突变后产生获得性耐药，此外菌株中erm基因被克拉霉素诱导表达，导致常规3d药敏试验显示克拉霉素敏感的菌株，在延长14d培养后出现耐药现象。脓肿分枝杆菌的体外药敏试验结果显示其对阿米卡星的耐药率在10%以内，rrs 基因突变是其耐药的重要机制之一。(4)药物主动外排系统，将菌体内的药物持续泵出，是分枝杆菌中对抗菌药物耐药的重要机制之一，因外排泵数量和种类庞大，而脓肿分枝杆菌的外排系统的耐药研究还需不断攻克。(5)形成生物被膜，细菌会通过泌出一些黏附性物质，相互黏附形成一个稳定的生物被膜，进而抵抗宿主免疫系统、抗菌药物作用等，细菌慢性感染宿主是形成的生物被膜关键。目前已在终末期的囊性纤维化患者的肺部分离的Mab观察到生物被膜。形成生物被膜Mab，可使宿主持续感染，该类Mab感染的治疗十分困难。耐药机制的研究越充分对新药的研发指导意义越明显，对于脓肿分枝杆菌中主动外排系统等耐药机制仍需不断强化关注。

3 脓肿分枝杆菌肺病临床常用抗感染治疗方案及其疗效

Mab对抗菌药物耐药性致使Mab肺病临床治疗药物选择极其棘手。目前治疗方案中涉及药物最多的是为美国胸科协会推荐使用的阿米卡星，克拉霉素、头孢西丁三药联合1～2个月，后续给予喹诺酮类药物维持巩固治疗，但据多项临床研究表明该方案药物不良反应大，治愈率低，停药后复发率高，现有报道其治疗方案及其疗效也不尽相同。

3.1 大环内酯类药物联合阿米卡星为主的治疗 一项纳入2001—2008 年接受内科治疗联合或不联合外科治疗的69 例脓肿分枝杆菌肺病患者的回顾性研究显示[10]，97%的患者使用了大环内酯类药物；74%选用大环内酯类药物联合阿米卡星方案，在此基础上联合或不联合其他药物。应用静脉抗菌药物的中位时间为6个月。80%患者的咳嗽、咳痰和乏力症状保持稳定，69%的患者症状改善。33 例(48%)转阴后保持阴性，20例(29%)的培养结果保持阳性，17例(16%)死亡，16例(23%)转阴后又复发。

3.2 阿米卡星联合头孢西丁为主的治疗 另一项针对2000—2007年65 例脓肿分枝杆菌肺病的回顾性研究[11]，均给予相同方案治疗：阿米卡星和头孢西丁静脉滴注联合口服克拉霉素、多西环素和环丙沙星，治疗1个月，随后联合口服克拉霉素、多西环素及环丙沙星治疗；治疗时长平均为24个月。根据症状评价其有效率为83%；根据高分辨率CT 扫描肺部影响结果显示其有效率为74%。痰培养转阴且维持阴性12 个月以上患者比例达58%。

3.3 阿米卡星联合克拉霉素及利奈唑胺的治疗 我国黄晟[12]对50例脓肿分枝杆菌肺病患者进行研究，显示阿米卡星联合克拉霉素有效率达72%，而此基础上联合利奈唑胺有效率达96%，且不会增患者发生不良反应的概率。另一项通过慢性脓肿分枝杆菌肺部感染小鼠模型的研究[13]，获得新的抗Mab药物组合疗法：氯法齐明、TB47以及罗红霉素。氯法齐明可以显著抑制在罗红霉素治疗中出现的细菌再生。新化合物TB47对Mab无明显治疗效果，但可以显著提高氯法齐明体外和体内的抗Mab疗效，此方案为Mab治疗提供了一个新的方向。

3.4 脓肿分枝杆菌肺病治疗效果影响因素 国内一项对91例脓肿分枝杆菌肺病回顾性分析治疗效果的影响因素的研究[14]显示，单因素分析显示：年龄、基础疾病、肺野个数、支气管扩张因素；多因素分析显示：支气管扩张、不规律治疗是影响治疗效果的不利重要因素。综合而言，初始治疗一般选用阿米卡星与联合至少2 种其他体外药物敏感试验敏感的药物，治疗8～12 周，后续治疗未达成共识。根据患者疾病程度、耐受性等给予继续静脉方案至维持治疗，至痰培养转阴后12个月，但其证据不足；口服药物过渡治疗，但受品种限制、且体外疗效不确切；暂停治疗直至症状复发或恶化时重启相同的治疗。而且最终治疗效果，受患者基础因素、耐受性等影响明显，且仍没有一个标准治疗，同时目前的治疗还没有达到一个令人十分满意的效果。

4 脓肿分枝杆菌常用药物不良反应防治

几乎所有的药物都有不良反应，随着应用的品种增多，不良反应发生率也明显增多，一项数据表明，每年约有20万人死于药品不良反应。Mab肺病患者需要多药物、长疗程的治疗，更是发生药品不良反应的高危人群。加强临床医生和药师对合理安全的用药认知、严密监测和对于不合理用药的预防，及早发现、早诊断、早干预有着非常重要的意义。针对当前常用药物，建议重点监护及防治以下不良反应的发生。

4.1 胃肠道不良反应防治 患者多药联合，尤其维持治疗一般需要3种甚至更多的口服药物，尤其大环内酯类有类促胃肠动力作用，常出现胃肠道功能紊乱，必要时给予相应的对症支持治疗。

4.2 肝损伤不良反应防治 大环内酯类药物在脓肿分枝杆菌肺病的临床地位极其重要，此类药通过肝脏代谢，正常剂量时肝损害较小，长期大量应用可引起胆汁淤积型肝炎。酯化后药物如罗红霉素、阿奇霉素等更易发生胆汁淤积性黄疸。对于血清转氨酶升高超过正常高限3倍时避免使用或停用。

4.3 耳毒性不良反应防治 使用氨基糖苷类抗菌药物的患者应常规询问患者的平衡性、行走能力，尤其是在黑暗处、耳鸣、头晕和听力困难等情况，还应考虑进行基线听力测试，并在出现第8对脑神经毒性的症状或体征时复查听力，尤其是高危患者。大环内酯类长期用药可能导致听力损害、平衡不佳和耳鸣，少见，呈剂量依赖性。一般用药1～2周时出现，剂量高时易发生，停药或减量后可恢复。建议治疗前及治疗后至少每月检测1次听力。

4.4 肾毒性不良反应防治 使用氨基糖类如阿米卡星等应检测基线血尿素氮和血肌酐水平。尤其是年龄超过 50 岁或者肾功能受损的患者，推荐定期监测肾功能。

4.5 血液系统不良反应防治 血液系统(血小板、白细胞、血红蛋白等)：60%的患者在使用头孢西丁平均22d时因出现中性粒细胞减少、血小板减少不良反应而停药。利奈唑胺全出现血小板减少、血红蛋白及白细胞减低等甚至全血细胞减少，应每周监测全血细胞计数，尤其是用药超过2周、有骨髓抑制病史或合用可导致骨髓抑制的药物、慢性感染已使用或合用其他抗生素治疗的患者。

4.6 心理精神不良反应防治 本病需要长疗程、多药联合使用，患者疾病症状缓解慢等综合因素患者心理波动会较明显，而且长期使用氯法齐明治疗，会造成患者严重的色素沉积，甚至有患者因此患上抑郁症而自杀，患者情感交流及心理建设是此类疾病患者治疗中随时且需要重点进行的，必要时可向心理医生咨询。对于Mab感染，尤其是存在囊胞性纤维症，支气管扩张，慢性阻塞性等肺部疾病患者感染Mab所致肺病，由于相关有效药物缺乏，且固有耐药及获得性耐药现象严重，目前治疗方案及治疗终点未形成共识，总体治疗效果欠佳，预后差。临床上需要对具有临床意义的所有分离株都进行药敏试验，包括治疗失败或复发后获得的分离株，以进行针对性治疗。同时，治疗后需要及时观察患者的症状和影像学改变情况，患者耐受性及时调整治疗药物和剂量，提高患者治疗疗效及依从性。更亟须加强药物耐药机制的研究，以期早日研发出可以控制、杀灭多耐药细菌的新药。