沙库巴曲/缬沙坦治疗心血管疾病的有效性和耐受性*

周皖舒 顾长斌 陶周善

1 皖南医学院第二附属医院老年医学科，安徽省芜湖市 241000； 2 皖南医学院第一附属医院创伤骨科

心力衰竭是一个严重的公共卫生问题，随着人口老龄化和心血管疾病危险因素的流行，心衰患病率呈逐年递增趋势，而且心衰患者预后极不乐观。目前估计在中国约有450万成年心衰患者，在全世界范围内流行率超过2 300万[1-2]。认识到神经内分泌系统[包括交感神经系统(SNS)和肾素—血管紧张素—醛固酮系统(RAAS)]是心衰发生发展的原因是20世纪的重大进展。针对SNS的β受体阻滞剂；针对RAAS的血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体阻滞剂(ARB)和醛固酮受体拮抗剂(MRA)已成为治疗射血分数降低性心衰(Heart failure with reduced ejection fraction ，HFrEF)的基石。尽管使用了这些标准的治疗药物，心衰的发病率、死亡率和医疗支出仍然较高。对更有效药物治疗的需求日益增加，结合药物创新的进展，导致了血管紧张素受体—脑啡肽酶抑制剂(ARNI)的发明，在最近的具有里程碑意义的 PARADIGM-HF 研究中，与阳性对照组依那普利相比，沙库巴曲/缬沙坦(SV)在心血管获益方面显示出令人信服的证据[3]。然而有研究显示SV可能对其他心血管疾病如射血分数保留性心衰(Heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)、高血压、心肌梗死后状态和肾脏疾病等均有益。本文简要总结了SV的治疗适应证和使用SV的缺陷。

1 SV的作用机制

SV是首个ARNI类药物，它是ARB和脑啡肽酶抑制剂(NEPI)的组合，具有双靶点调节作用。其作用机制包括阻断血管紧张素受体，从而防止血管紧张素Ⅱ与受体结合，以此调节肾素—血管紧张素系统。它也抑制脑啡肽酶(NEP)，后者可以降解内源性血管活性肽，如利钠肽、缓激肽和肾上腺髓质激素等。抑制NEP会增加这些物质的水平，从而对抗神经内分泌过度激活的不良反应，最终发挥其利尿排钠、舒张血管以及抗心肌重构作用。

2 SV在心血管疾病方面应用

2.1 心力衰竭

2.1.1 HFrEF：PARADIGM-HF试验[3]是一项三期、随机、双盲、对照试验，共纳入8 442名纽约心脏协会(NYHA)心功能分级Ⅱ～Ⅳ级、左心室射血分数(LVEF) ≤40%的患者，除心衰标准治疗之外随机接受每天2次剂量200mg的SV或10mg依那普利。主要终点是心血管死亡或心衰住院。由于SV治疗组在预定截止时间前获得了显著的心血管获益，这项研究在中位随访27个月后终止。在27个月的随访中，SV与依那普利相比复合主要终点降低20% (HR = 0.80，P<0.001)。此外，SV组心血管死亡风险降低20% (HR=0.80，P<0.001)，因心力衰竭恶化住院风险降低21%(HR=0.79，P<0.001)，全因死亡风险降低16%(HR=0.84，P<0.001)，并且该药显著改善了心衰患者的症状和生活质量。大量事后分析表明，无论年龄、收缩压、LVEF、心衰风险评分、血糖状况和是否有心内装置，SV都优于依那普利[4-5]。最近的分析[3,6]显示，SV治疗HFrEF的临床疗效不受性别、地理差异和心衰病因(缺血性和非缺血性)的影响。鉴于其卓越的临床获益，SV迅速受到国际权威指南推荐，欧美及我国心衰治疗指南均将SV作为HFrEF的Ⅰ类推荐。

2.1.2 HFpEF：关于SV在心力衰竭患者中的安全性和有效性的最早临床数据来自一项PARAMOUNT 研究[7]，该研究随机抽取了301例NYHAⅡ～Ⅲ级慢性HFpEF患者，这些患者基线N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)水平升高、LVEF≥45%，采用双盲方式接受SV或缬沙坦治疗36周，并评估NT-proBNP水平的变化。在12周时，SV组NT-proBNP的降低值比缬沙坦治疗组大。在第36周时，SV治疗组左房大小和心功能分级有明显改善。PARAGON试验[8]是比较ARNI与ARB在HFpEF患者中治疗结果的前瞻性研究，对基线NT-proBNP水平升高的约4 822名HFpEF患者进行SV对比缬沙坦对心血管死亡和心衰住院的主要综合结局进行评估，结果发现与缬沙坦对比，SV能降低 13%的主要终点事件，虽然差异无统计学意义。但亚组分析结果表明在女性和 LVEF ≤ 57% 人群中，SV组的主要终点事件发生率显著下降。有学者分析尽管总体的研究结果是阴性的，但这项试验有助于确定哪些患者可以从SV治疗中获益。

2.2 高血压 SV已被证明能有效降低收缩压(SBP)和舒张压，且没有明显的副作用[7,9-10]。Ruilope等人[9]首次在一项研究中证实，SV在降低血压方面优于缬沙坦单药治疗。PARAMOUNT研究[7]将NYHAⅡ～Ⅲ级、NT-proBNP水平>400pg/ml、保留射血分数(LVEF≥45%)的患者随机分为两组，分别给予每日2次SV200mg或每日2次缬沙坦160mg，结果显示与缬沙坦组相比，治疗12周及36周时SV组SBP均显著降低。PARAMETER研究[10]显示SV在夜间尤为有效，与奥美沙坦相比，它能更大幅度地降低主动脉中心收缩压和脉压。SV可增加利钠和利尿，但不影响电解质平衡，是盐敏感高血压患者较好的治疗选择。由于高盐饮食和遗传易感性，亚洲人群可能更受益于SV治疗。

2.3 心肌梗死后二级预防 心肌梗死后的心脏重构在心衰的发展中起着重要的作用，而心衰的发展又随着心脏重构的持续进行而不断进展。大量临床前研究证据支持SV对心肌梗死患者有效[11-12]。Kompa等研究团队证明了脑啡肽酶抑制剂成分抑制了心肌肥厚而不抑制纤维化，而缬沙坦(ARB成分)抑制了心肌肥厚和纤维化[11]。然而，SV比单独的脑啡肽酶抑制剂或ARB表现出更高水平的抗心脏纤维化和肥厚。最近，野生型心肌梗死小鼠模型被随机给予安慰剂、依那普利或SV治疗。结果表明SV可显著降低急性心肌梗死后炎性细胞因子(包括白细胞介素-1β)水平、RAAS活性，降解巨噬细胞外基质，预防心梗后心脏破裂等风险的发生[12]。正在进行的PARADISE-MI试验假设，与雷米普利相比，SV可能降低急性心肌梗死患者的心血管死亡等复合终点事件，结果预计于2019年公布，然而结果尚未公布。目前仍需大规模的临床试验验证急性心肌梗死后SV的心脏保护作用。

2.4 心律失常 PARADIGM试验显示SV可以降低死亡率，然而众所周知，HFrEF患者死亡的一个重要原因是突发心律失常死亡，部分学者分析这可能与SV抗心律失常有关。de Diego等人[13]的一项试验收集了120名安置植入式心脏复律除颤器(ICD)和严重左室功能障碍(LVEF<40%)的患者数据，所有患者前9个月接受 ACEI/ARB、β受体阻滞剂和 MRA，后9个月将所有 ACEI/ARB 改为SV。分析心律失常事件及ICD干预情况。作者发现，将SV加入标准的心衰最佳药物治疗中可以显著减少非持续性室性心动过速、持续性室性心动过速和适当的ICD放电；由于每小时室性早搏(PVC)的减少，双心室起搏也增加。Castiello等[14]的1例病例报道中提出，使用SV后使室上性快速性心律失常(包括房颤发生率和随之而来的ICD不当干预)也减少了，尽管没有统计学意义。根据上述的试验，我们可以推断SV可能具有抗心律失常的特性，未来需要更多的研究证实这个问题。

2.5 慢性肾脏病(CKD) 临床前研究显示，SV增加利钠利尿以及减少尿蛋白的同时，通过减轻氧化应激、炎症反应和纤维化等机制改善肾功能，在终末期CKD中具有很好的效果，与缬沙坦相比，SV在肾次全切大鼠模型中有效地延缓了肾功能的进展[15]。在备受瞩目的PARADIGM-HF试验中，SV的肾安全性优于依那普利的肾安全性[3]。UK HARP-Ⅲ研究[16]旨在调查SV(97/103mg，2次/d)与厄贝沙坦(300mg，1次/d)对慢性肾病患者肾功能的中短期影响。414名参与者被随机分配，比较SV与厄贝沙坦，以评估SV治疗12个月后对肾小球滤过率(GFR)和蛋白尿的影响。结果显示两组在12个月时测量的GFR基本一致，且使用SV组中蛋白尿并没有显著降低，但研究人员并不排除其对CKD长期进展的益处。一项随机对照试验的荟萃分析[17]将SV与厄贝沙坦、缬沙坦和依那普利进行比较，研究发现，SV显著提高GFR[MD=1.90,95%CI(0.30,3.50)，P=0.02]。但仍需要进一步的临床研究证实这些数据。

2.6 糖尿病和其他内分泌影响 在PARADIGM-HF试验[3]中，SV也显示出积极的稳定血糖作用。与依那普利相比，纳入试验的HFrEF合并糖尿病患者，SV治疗后糖化血红蛋白降低幅度更大。事实上，作者解释说，多方面原因可解释这种对代谢的积极影响：NEP对胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体的降解可解释SV的抗高血糖作用[18]；由于人脂肪细胞中NEP的表达以及其促进餐后脂肪分解和脂质氧化的能力，SV也可能干扰脂质代谢[19]。这些研究结果显示，SV有除心血管疾病外的多效性作用。

2.7 其他 有学者认为SV在降低肺动脉压、减少瓣膜返流、改善内皮功能以及治疗外周动脉疾病等方面也有一定的作用，相关研究尚在进一步的开展和进行中[20]。

3 SV的耐受性和安全性

SV的不良反应主要包括症状性低血压、血管性水肿、高钾血症和认知风险等。在PARADIGM-HF试验[3]中，接受SV治疗的患者低血压发生率高于依那普利治疗组(分别为14%和9%，P<0.001)，但一般不影响患者继续服药，极少因此终止试验，且因低血压而停止治疗的患者数量没有显著差异(SV组为0.9%，依那普利组为0.7%)。SV组血管性水肿的风险也高于依那普利组，但无显著差异。依那普利组咳嗽、肾功能不全、高钾血症等发生率均显著高于SV组。此外，因NEP参与了β淀粉样肽的清除，故有人提出由于SV增加脑中β淀粉样肽的积累从而可能对认知功能有潜在长期的影响[21]，相关研究试验正在进行以回答这个问题。

4 总结

SV的发现代表了心血管疾病尤其是心衰治疗方面的重大进展。由于脑啡肽酶及其抑制剂的多效性，SV可以发挥各种有益作用，如舒张血管、利钠利尿、减轻体重、增加胰岛素敏感性等，致使虽然SV用于心血管疾病的研究主要集中在心衰领域，但其在治疗重要心血管危险因素如高血压、糖尿病等方面也显示出了巨大的前景。SV作用机制的研究继续为它在心脏重构、血管内皮功能等方面的心血管作用提供了积极的数据。目前正在进行的大量临床试验将研究这种ARNI对HFrEF患者的实质性临床益处是否会扩展到其他类型的心血管疾病。然而，必须研究SV对认知功能的影响，以便在预期寿命较长的人群中常规使用SV。随着时间的推移，正在进行的针对各种病症的SV治疗试验将阐明其有效性和安全性，并将扩大这种突破性药物的现有适应证。目前，扩大SV的治疗适应证和开发针对心血管疾病不同亚群的新ARNI仍然具有广阔的前景。