轻型卒中患者的溶栓治疗进展

闫然，熊云云，3，李子孝，3，4

1990-2017年我国卒中患病率和发病率呈持续上升趋势，2005-2015年我国住院医疗服务需求增加接近6倍（66.7/10万人年～372.8/10万人年）[1]。轻型卒中占缺血性卒中比例高达50%[2]，且增加致残和复发的风险[3]。仅仅依靠抗血小板药物等二级预防治疗，即便是非致残性轻型卒中患者也仍有29%预后不良[4]。因此在临床实践中，越来越多的医师希望通过溶栓治疗来改善患者预后[5]。受限于较轻的症状及溶栓后出血风险，目前轻型卒中患者接受溶栓治疗的比例较低[6]。既往研究对溶栓治疗在轻型卒中患者中的疗效及风险存在争议，部分研究认为轻型卒中患者接受溶栓治疗与否对其预后无显著影响，也有研究认为轻型卒中患者可从溶栓治疗中获益。本文对既往研究进行总结，旨在为临床医师进行溶栓决策提供参考。

1 轻型卒中的定义及流行病学

目前，轻型卒中的定义及标准尚不统一。大部分研究采用了NIHSS评分≤5分[4，6-7]或NIHSS评分≤3分[8-10]这两种标准。但单纯使用NIHSS评分定义轻型卒中有一定局限性：①NIHSS评分不能反映颅内外血管状态及脑组织灌注状态；②NIHSS评分偏向于左大脑半球的梗死；③对后循环缺血症状的评估能力不足，评分不能反映卒中严重程度；④NIHSS评分可能过于集中于对某一亚项严重神经功能缺损的评估；⑤NIHSS评分无法评价患者认知、抑郁等神经功能缺损表现。这些局限性导致单纯使用NIHSS评分对患者预后做出的预测不够准确。一项来自中国卒中中心联盟（Chinese Stroke Center Alliance，CSCA）登记数据库的研究结果显示，NIHSS评分≤5分或≤3分定义的轻度缺血性卒中患者的临床特征和短期临床预后并无不同，两者在院内全因死亡、卒中复发和出血方面无显著差异[11]。

还有学者提出使用影像学的方法定义轻型卒中。研究显示，头颅MRI的DWI序列显示的病灶特点与TIA或轻型卒中后卒中复发的长期风险增长密切相关[8]。美国国立卫生研究院卒中自然史（Natural History of Stroke，NHS）指出轻型卒中患者在一开始经MRI评估后进行溶栓治疗相对安全，且症状性颅内出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）发生率仅为0.8%[12]。不过，MRI检查可能造成更长的延误时间，如果使用影像学方法定义轻型卒中并指导溶栓治疗决策，可能会延误溶栓治疗时间。

中国国家卒中登记数据库（China National Stroke Registry，CNSR）Ⅰ期（2007-2008年）和Ⅱ期（2012-2013年）比较研究显示：我国卒中患者NIHSS评分较前降低（NIHSS评分中位数5分vs4分），提示轻型卒中患者比例可能升高[13]。在CSCA登记纳入的全国1576家医院43万住院卒中患者中，35万（81%）为缺血性卒中，其中高达50%为轻型卒中（NIHSS评分≤3分）[2]。在美国，超过一半的缺血性卒中患者在首次出现症状时表现为轻型卒中（NIHSS评分≤3分）[14]。可见轻型卒中造成的疾病负担沉重且有增加趋势。

2 轻型卒中的溶栓治疗现状

国际性TIA注册队列（TIA registry.org）研究纳入21个国家的4789例TIA或轻型卒中（mRS评分＜2分）患者，其结果显示轻型卒中患者3个月复发风险可高达11.0%[15]。在CNSR中，轻型卒中患者早期神经功能恶化的发生率高达15.2%[16]。因此，轻型卒中作为最常见、最不稳定的缺血性卒中亚型，成为卒中防控的重要关口。

静脉溶栓治疗是急性缺血性卒中患者发病4.5 h内的首选治疗方式，临床症状较轻或症状迅速改善是在治疗窗内卒中患者未进行溶栓治疗的主要原因之一。Romano等[6]2015年的回顾性分析发现，发病4.5 h内到院的轻型卒中（NIHSS评分≤5分）患者中仅有13.5%接受了静脉溶栓治疗。Khatri等[4]2012年的回顾性研究指出，未接受溶栓治疗的轻型卒中（NIHSS评分≤5分）患者有29%预后不良。近年来随着临床对轻型卒中高致残性的认识不断增加，轻型卒中患者接受阿替普酶溶栓治疗的比例也在不断升高[5]。

多项研究表明轻型卒中患者接受溶栓治疗利大于弊，但也有一些研究持反对意见。2005年美国国立神经病学与卒中研究所（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）rt-PA卒中研究的回顾性分析证明：与安慰剂组相比，溶栓组均能从静脉溶栓中获益，获得良好结局的比例明显高于安慰剂组，而溶栓组36 h内sICH的发生率为0.5%～4.0%（安慰剂组为0）[17]。2014年的一项荟萃分析显示，无论卒中程度如何，在发病4.5 h内给予阿替普酶治疗均可显著改善患者预后且早期治疗可获益更多，但会增加致命性颅内出血风险[18]，但这项荟萃分析包含的9项研究中仅第三次国际卒中试验（the third international stroke trial，IST-3）包含非致残性轻型卒中患者，因此，其结果并不对所有轻型卒中患者有指导意义。美国“跟着指南走”（get with the guideline，GWTG）卒中登记的回顾性分析对5910例轻型卒中（NIHSS评分≤5分）患者溶栓治疗的安全性进行评价，发现溶栓治疗后患者死亡率（1.3%）及相关并发症的发生率（sICH发生率为1.8%，危及生命或重度全身性出血发生率为0.2%，其他严重并发症发生率为1.8%，不明原因并发症发生率为2.4%）都较低，但有约30%接受溶栓治疗的轻型卒中患者出院时不能独立行走[6]。一项来自韩国的研究表明接受静脉溶栓治疗的轻型卒中患者90 d预后显著优于未接受静脉溶栓治疗者，且sICH发生率无差异，3个月死亡风险亦无明显差异[19]。IST-3研究显示溶栓组静脉溶栓后前6个月存活与功能独立比例高于对照组，且无sICH发生，但良好结局两组无差异[20]。2010年美国NINDS的另一项回顾性分析表明轻型卒中（NIHSS评分≤5分）患者溶栓组及安慰剂组的治疗结局无显著性差异，但溶栓组有1例sICH（2.4%），安慰剂组无sICH[21]。rt-PA治疗轻度症状缺血性卒中的潜力（potential of rt-PA for ischemic strokes with mild symptoms，PRISMS）研究认为，阿替普酶溶栓组与阿司匹林组相比未提高非致残性轻型卒中患者3个月良好预后的比例，且溶栓组有更高的sICH风险[22]。

鉴于目前的研究结果和结论，美国心脏学会（American Heart Association，AHA）/美国卒中学会（American Stroke Association，ASA）“急性缺血性卒中患者早期管理指南2019”及欧洲卒中组织（European Stroke Organisation，ESO）“急性缺血性卒中静脉溶栓指南2021”均推荐对有致残症状的轻型卒中患者使用rt-PA，而不推荐对非致残性轻型卒中患者进行溶栓治疗[23-24]。

目前轻型卒中溶栓治疗的临床研究大多数局限于回顾性分析且样本量较小。PRISMS研究为目前唯一发表的随机对照临床试验，但由于经费限制，研究提前终止，入组人数不足，最终并未得出确切结论，且最终入组人群中有10%缺失3个月mRS随访。选择的对照组为单药（阿司匹林）抗血小板治疗，而没有采用目前指南推荐的双抗治疗（阿司匹林+氯吡格雷）。

也有学者提出替奈普酶可能是轻型卒中更为理想的溶栓剂。替奈普酶是rt-PA的多点变异体，是第三代静脉溶栓药物，具有半衰期长、特异性高、使用方便及不良反应少等特点。2012年，澳大利亚替奈普酶与阿替普酶治疗急性缺血性卒中（tenecteplase versus alteplase for acute ischemic stroke，TAAIS）研究首次证实了替奈普酶相对于rt-PA能为缺血性卒中患者带来更高的血管再通率和更好的临床结局，且不增加出血等不良事件风险[25]。挪威替奈普酶卒中试验（Norwegian tenecteplase stroke trial，NOR-TEST）相关结果表明替奈普酶治疗轻型卒中是安全可行的，且疗效不劣于阿替普酶[26]。目前正在进行的抗血小板药物与rt-PA治疗轻型急性缺血性卒中比较（antiplateletvsrt-PA for acute mild ischemic stroke，ARAMIS）研究（临床试验注册号：NCT03661411）比较阿替普酶与双抗（阿司匹林+氯吡格雷）治疗轻型卒中的有效性和安全性；轻型和快速改善卒中研究（mild and rapidly improving stroke study，MaRISS）（临床试验注册号：NCT02072681）意在探讨发病4.5 h内的轻型卒中患者应用阿替普酶溶栓治疗的远期预后；伴血管闭塞的轻型缺血性卒中替奈普酶与标准治疗的随机对照试验（a randomized controlled trial of tenecteplase-tPA versus standard of care for minor ischemic stroke with proven occlusion，TEMPO-2）（临床试验注册号：NCT02398656）意在比较替奈普酶和抗血小板治疗对轻型卒中患者的疗效：这三项研究将为轻型卒中患者的溶栓治疗提供更多的临床证据，结果值得期待。

3 轻型卒中溶栓预后的影响因素

溶栓治疗在轻型卒中患者中的应用目前还存在很大争议。有必要对轻型卒中患者预后不良的相关因素进行总结，以便更全面地评估溶栓治疗对轻型卒中患者的意义。

3.1 溶栓治疗时间窗 一般将溶栓治疗时间窗分为0～3 h及3～4.5 h。但Romano等[6]的研究指出溶栓治疗时间窗对轻型卒中患者溶栓短期预后及并发症发生率（0～3 h和3～4.5 h溶栓患者死亡率1.3%vs1.3%，P=0.79；sICH发生率2.0%vs1.4%，P=0.20）无显著影响，仅3～4.5 h不明原因并发症的发生率升高（2.1%vs3.3%，P=0.01）。国际卒中溶栓注册中心卒中治疗的安全实施（safe implementation of treatments in strokeinternational stroke thrombolysis registry，SITS-ISTR）研究也表明溶栓治疗时间窗对轻型卒中患者溶栓治疗后sICH发生率（8.6%vs7.4%，P=0.36）无显著影响，甚至3～4.5 h溶栓的患者功能预后（50.1%vs60.3%，P=0.0001）更佳[27]。可见与整体卒中人群不同，0～3 h及3～4.5 h的溶栓治疗时间窗对轻型卒中患者有效性及安全性结局的影响并不显著。

3.2 致残症状体征 在进行临床决策时，轻型卒中是否溶栓很大程度上取决于患者症状是否为致残性的。当患者出现严重致残性神经功能缺损，如完全性偏盲、严重失语、视觉忽视、任何无法持续性抵抗重力的肢体无力等症状时[17]，即使NIHSS评分≤3分或≤5分，目前的多部指南都推荐对其进行静脉溶栓治疗[23-24]。2014年一项包括9项研究的荟萃分析结果同样支持rt-PA在有致残症状的轻型卒中患者中应用[18]。目前尚无研究支持对非致残性轻型卒中患者使用静脉溶栓治疗是获益的[22]。但在一些特殊患者中，如轻型卒中有大血管闭塞者，或神经体征改善迅速但仍处于失能状态的轻型卒中患者，建议使用rt-PA静脉溶栓[28-29]。目前尚无对上述两种特殊类型患者进行溶栓治疗的随机对照研究，仍需进一步的研究探究rt-PA静脉溶栓治疗对于各类非致残性轻型卒中患者是否有意义。

3.3 NIHSS评分 阿司匹林或替格瑞洛治疗急性卒中或TIA与患者预后（acute stroke or transient ischemic attack treated with aspirin or ticagrelor and patient outcomes，SOCRATES）试验的二次分析证明NIHSS评分是轻型卒中（NIHSS评分0～5分）患者溶栓治疗后致残的预测因子[7]。Romano等[6]研究也显示轻型卒中（NIHSS评分0～5分）患者NIHSS评分与溶栓治疗后出院结局（独立行走、回家、住院时间≥3 d）呈负相关，与sICH及其他并发症（恶性水肿、血管性水肿、卒中复发及其他需要额外的医疗干预或延长住院时间的并发症）无相关性。Leira等[30]研究发现轻型卒中（NIHSS评分0～6分）患者NIHSS评分与溶栓治疗3个月良好预后结果（GCS评分为1分且Barthel指数评分为19～20分）呈负相关。但也有研究表明，即使NIHSS评分为0分时，患者仍可能在12个月内经历卒中复发而导致症状恶化[31]。NIHSS亚项评分对预后的影响目前尚无一致结论。SOCRATES试验显示肢体无力亚项评分与致残率的相关性较其他亚项更高[7]，但Leira等[30]认为NIHSS亚项评分不是轻型卒中患者长期预后的独立预测因子，NIHSS评分即便在0～5分的范围内仍然对轻型卒中患者溶栓预后有一定预测作用，但NIHSS亚项评分对轻型卒中溶栓预后的影响目前尚存在争议。

3.4 病因学分型 轻型卒中的病因学分型目前还存在争议。NINDS发现，与所有卒中患者相比，轻型卒中患者脑小血管病（29.3%vs7.8%）及其他类型（6.9%vs3.2%）患者比例明显升高，大动脉粥样硬化（13.8%vs21.6%）、心源性（29.3%vs39.6%）及未知原因（20.7%vs27.9%）卒中患者比例显著降低[21]。PRISMS研究结果同样支持轻型卒中最常见的发病机制是脑小血管病（36.6%）[17]。而来自亚洲的两项研究都认为大动脉粥样硬化是轻型卒中最常见的（46.5%，33.2%）病因亚型[19，32]。

多项研究均支持大动脉粥样硬化性轻型卒中患者复发风险更高[15，33]，且接受静脉rt-PA治疗后可能获益更多[33]。Wang等[34]研究发现rt-PA溶栓治疗对没有串联狭窄闭塞的大动脉粥样硬化性轻型卒中患者更有益，可改善其90 d良好功能预后（未溶栓治疗vs溶栓治疗为64.4%vs88.4%）。

3.5 其他影响因素 除溶栓治疗时间窗、致残症状体征、NIHSS评分、病因学分型等目前研究较多的因素之外，还有一些其他因素与轻型卒中患者溶栓预后相关。人口统计学方面：年龄[6，35-36]、女性[35，37]、非裔美国人[6，10]；到院情况方面：乘救护车到院[6]、非工作时间到院[6]；既往病史方面：糖尿病[6，35-37]、高血压[35-37]、脂代谢紊乱[6]、颈内动脉狭窄[6]、冠心病[35-36]、持续性或阵发性心房颤动或心房扑动[35-36]、心力衰竭[6，35]、既往卒中[35-36]；临床表现方面：意识障碍[6]、ABCD2评分≥6分[15]、多发脑梗死[15]、急性感染[35]、复发卒中[37]及合并心肌梗死[37]也是轻型卒中患者溶栓治疗预后不良的影响因素。对多种影响因素的综合探索有助于早期识别预后不良的轻型卒中患者、改善临床预后。

本文对轻型卒中的定义及流行病学、溶栓治疗现状、预后影响因素进行总结，发现在目前研究中，轻型卒中患者溶栓治疗的有效性及安全性均存在很大争议。大部分研究受限于样本量较小且为回顾性研究得出的结论参考性不高，唯一一项随机对照临床试验，由于提前终止亦无法提供高级别的证据。因此，期待将来会有更多大样本、多中心、前瞻性、随机临床试验来为轻型卒中患者溶栓治疗的临床实践提供更多循证医学证据。

【点睛】轻型卒中患者比例很大且预后不佳，目前研究对轻型卒中患者溶栓治疗的有效性及安全性均存在很大争议，期待进一步高质量的研究为临床实践提供更多依据。