急性缺血性卒中血管内治疗无效再通的研究进展

刘颖，丁晶，汪昕

卒中是造成我国居民死亡的主要病因之一，其中缺血性卒中约占82%[1-2]。超过三分之一的急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）为大血管闭塞所致[3]。时间窗内（＜6 h）或在缺血半暗带指导下的超时间窗（6～24 h）进行血管内治疗，开通闭塞的血管，挽救缺血半暗带是目前大血管闭塞性AIS的重要治疗手段[4]。血管内治疗后的血管再通率可达71%～84%[5-7]，但血管造影所示的血管再通并非完全代表有效的脑组织再灌注。多项研究表明，46%～55%时间窗内接受血管内治疗的患者及41%～43%超时间窗血管内治疗的患者在血管再通后无法达到90 d功能独立，为无效再通[5-7]。这种现象提示血管再通与良好预后之间存在着其他影响治疗效果的因素。本文总结了AIS血管内治疗无效再通的定义、发生机制及其预测因素的研究进展，为临床提供参考。

1 无效再通的定义及发生率

1.1 无效再通的定义 2010年，Hussein等[8]在对5项动脉溶栓研究和1项静脉溶栓联合血管内治疗研究进行meta分析后首次提出无效再通的概念，将其定义为虽然血管内治疗后TIMI分级达到3级，但患者90 d内不能获得功能独立（mRS＞2分）。在TIMI分级中，3级定义为血流恢复完全灌注，2级定义为血流恢复部分灌注，但是TIMI 2级患者的最终核心梗死体积仍存在着很大差异[9]。Tomsick等[10]将TIMI改良为mTICI，将原2级进一步分为2a级（＜50%灌注）和2b级（≥50%灌注）。后续的临床研究也证实mTICI分级预测患者90 d临床预后的价值显著高于TIMI分级[9-10]。自2013年起，各研究将无效再通定义为血管内治疗后虽然闭塞的血管达到再通，即mTICI 2b级或3级，但患者90 d不能达到功能独立[11-12]。

1.2 无效再通的发生率 Goyal等[13]对2010-2014年开展的5项评价血管内治疗的随机对照研究进行了血管内治疗卒中试验再灌注高效评价（highly effective reperfusion evaluated in multiple endovascular stroke trials，HERMES）meta分析，在402例接受血管内治疗并成功再通的大血管闭塞性AIS患者中，有43%为无效再通。一项德国单中心回顾性研究纳入了123例发病6 h内行血管内治疗且mTICI 3级的患者，其无效再通率高达55%[7]。在一项意大利真实世界研究中，2730例发病6 h内行血管内治疗的患者无效再通率达46%，327例发病6～24 h内行血管内治疗的患者无效再通率为53%[14]。DWI或CTP联合临床不匹配对醒后卒中和超时间窗就诊卒中患者使用Trevo装置行神经介入治疗（DWI or CTP assessment with clinical mismatch in the triage of wake-up and late presenting strokes undergoing neurointervention with Trevo，DAWN）研究以灌注参数结合患者年龄、NIHSS评分对发病6～24 h的患者进行筛选，共107例患者进行了血管内治疗，无效再通率达43%[6]。影像评估筛选缺血性卒中患者血管内治疗3（endovascular therapy following imaging evaluation for ischemic stroke，DEFUSE 3）研究基于CT或MRI灌注成像对发病6～16 h的患者进行筛选，共92例患者接受了血管内治疗，71例血管成功再通，其中无效再通率为41%[5]。

上述研究均针对急性前循环大血管闭塞性AIS，目前，血管内治疗对后循环AIS患者的疗效尚缺少证据。我国开展的基底动脉闭塞取栓与标准内科治疗对比（basilar artery occlusion endovascular intervention versus standard medical treatment，BEST）研究纳入了131例发病8 h内的基底动脉或椎动脉V4段闭塞患者，基于实际治疗分析，接受血管内治疗患者的无效再通率为46%[15]。

2 无效再通的可能机制

无效再通的病理机制目前尚未完全明确，可能与再灌注损伤和远端微血管栓塞有关[16-17]。脑缺血再灌注损伤是脑血流迅速恢复后缺血脑组织继发性损伤的生化级联反应，涉及自由基产生、钙超载、炎症反应、过量兴奋性氨基酸及NO产生等机制的相互作用[18]。缺血的脑组织在恢复灌注后，缺血细胞内较低的抗氧化剂浓度使活性氧产生增加，活性氧引起氧化应激，促进内皮功能损伤、DNA损伤和局部炎症反应[19-20]。炎症反应和氧化应激随后引起细胞因子级联反应，导致细胞结构受损而死亡[21]。另外一方面，虽然主要闭塞血管的血流已恢复，但血脑屏障的通透性增加，组织因子被激活，导致纤维蛋白沉积，远端微栓子形成或微血管循环广泛损伤，造成微血管闭塞，从而无法产生有效的再灌注[22-23]。有研究表明，急性心肌梗死后由于内皮细胞激活，白细胞和血小板聚集导致微血管堵塞，这种微循环障碍与经皮冠脉腔内成形术后的不良预后相关[24]。

血管性血友病因子裂解蛋白酶（a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif，member 13，ADAMTS-13）是由内皮细胞分泌的金属蛋白酶，可通过裂解血管性血友病因子减少血栓形成[25]。有研究显示，在AIS早期，ADAMTS13的活性降低[26]。Bustamante等[23]对时间窗内血管内治疗的AIS患者的研究显示，治疗前ADAMTS-13水平＜982 ng/mL是无效再通的独立危险因素，提示ADAMTS-13可能参与无效再通的病理过程。

3 无效再通的预测因素

多种因素可能影响无效再通的发生，包括患者的临床、影像特征及血管内治疗操作等。分析这些相关因素有助于预防无效再通，改善患者的预后，或筛选出不能从血管内治疗中明显获益的患者，协助血管内治疗决策的个体化制订。

3.1 临床特征

3.1.1 年龄 尽管目前的血管内治疗未对患者年龄加以限制，但是年龄≥80岁的患者能否从血管内治疗中获益尚不清楚。在一项纳入31例年龄≥80岁（高龄组）和50例年龄＜80岁（低龄组）患者的前瞻性队列研究中，不同年龄组血管内治疗后的再通率无显著差异，高龄组的无效再通率高于低龄组但差异未达统计学意义（44.8%vs35.4%，P=0.41）[27]。Groot等[28]对荷兰AIS血管内治疗多中心随机对照临床研究（multicenter randomized clinical trials of endovascular treatment of acute ischemic stroke in the Netherlands，MR CLEAN）中的1526例前循环AIS患者按照年龄进行分层，其中≥80岁患者中有58.9%血管再通，＜80岁患者中有54.2%血管再通，两组血管再通率无显著差异，但在成功再通患者中，≥80岁患者的无效再通风险低于＜80岁患者（OR2.00，95%CI1.56～2.57vsOR3.22，95%CI2.04～5.10，P=0.026）。

3.1.2 基线NIHSS评分 AIS发病时NIHSS评分反映神经功能损伤的严重程度，有研究表明，基线NIHSS评分高的AIS患者更能从血管内治疗中获益，也有研究认为，基线NIHSS评分高的患者更易发生无效再通，不过目前预测无效再通的基线NIHSS评分界值尚不确定[29]。Hussein等[11]对130例接受血管内治疗后血管再通的患者进行事后分析，结果显示，基线NIHSS评分是无效再通的独立危险因素（OR1.3，95%CI1.1～1.4，P＜0.001）。一项纳入68例接受血管内治疗并成功再通患者的回顾性研究表明，基线NIHSS＞17分与无效再通有关（OR10.57，95%CI2.47～45.15，P＜0.01）[30]。Horn等[7]回顾性分析了123例血管内治疗后达到mTICI 3级的患者治疗，多因素分析结果显示NIHSS＞20分是无效再通的独立预测因素。

3.2 血管内治疗操作相关因素

3.2.1 血管内治疗启动及延误时间 AIS后早期实现血管再通可挽救更多的缺血半暗带，减小核心梗死体积，改善临床预后，降低无效再通的发生率。卒中介入治疗（interventional management of stroke，IMS）Ⅲ研究是一项分析发病3 h内AIS静脉溶栓桥接机械取栓疗效的前瞻性研究，其事后分析显示无效再通的患者发病到血管内治疗时间更长（266 minvs239 min，P=0.007），多因素分析显示发病到血管内治疗时间为无效再通的独立危险因素（OR1.2，95%CI1.1～1.3）[11]。在HERMES meta分析中，发病到血管内治疗的平均时间为238 min，对于成功再通的患者，再灌注的时间延误与无效再通显著相关[31]。一项日本的研究前瞻性纳入46个中心共2420例发病12 h内行血管内治疗的前循环大血管闭塞性AIS患者，其事后分析表明，股动脉穿刺到再通时间＜80 min时，mTICI 2b级患者比mTICI 3级患者更易发生无效再通，但当穿刺到再通时间≥80 min时，两组的无效再通发生率无显著差异[32]。

3.2.2 血管内治疗拉栓次数 在血管内治疗操作中，有时需进行多次拉栓才能实现血管再通，一项回顾性研究纳入467例接受血管内治疗的前循环大血管闭塞性AIS患者，其中384例患者达到成功再通，其平均拉栓次数为2次，成功再通率随拉栓次数的增加而下降，拉栓次数≤4次达到血管再通是降低无效再通率的独立影响因素（1次：OR8.06，95%CI3.67～17.6；2次：OR7.78，95%CI3.37～18.0；3次：OR6.10，95%CI2.31～16.1；4次：OR6.57，95%CI2.11～20.4），≥5次拉栓才达到血管再通的患者其90 d预后与未再通患者无显著差异[33]。Filioglo等[34]回顾性分析了271例接受血管内治疗的大血管闭塞性AIS患者资料，结果显示拉栓≥5次达到再通患者比拉栓≤4次达到再通的患者具有更高的无效再通率（70%vs48%，P=0.009），但拉栓≥5次后血管再通患者的良好预后率显著高于未实现再通的患者（46%vs21%，P=0.009）。

3.3 侧支循环 尽管良好的侧支循环有助于减少AIS患者的梗死体积、改善临床预后，但侧支循环与无效再通之间的相关性尚存争议。目前研究中采用的侧支循环评估方案主要包括基于CT或CTA原始图像的定性评估和基于灌注成像的定量评估。

3.3.1 基于CT/CTA的侧支循环评分 一项回顾性研究纳入16个中心，467例行血管内治疗的前循环大动脉闭塞性AIS患者，多因素分析表明基线ASPECTS评分＜7分是无效再通的独立预测因素（OR2.37，95%CI1.21～4.63，P=0.012）[33]。另一项纳入123例血管内治疗后mTICI 3级AIS患者的回顾性分析同样表明，无效再通患者的基线ASPECTS评分更低（7分vs8分，P=0.007）[7]。Kawiorski等[35]回顾性分析了110例前循环大血管闭塞性AIS患者的资料，校正混杂因素后，基线CTA原始图像ASPECTS≤5分可预测无效再通（OR0.5，95%CI0.3～0.7，P=0.012），灵敏度为35%，特异度为97%，阳性预测值为86%，阴性预测值为77%。

Havenon等[36]采用改良Tan量表对DEFUSE 3研究中130例有基线CTA的患者进行侧支循环评估，将闭塞的大脑中动脉（middle cerebral artery，MCA）远端区域有＞50%血流灌注定义为侧支循环良好，≤50%的血流灌注定义为侧支循环不良。在65例发病6～24 h接受血管内治疗的患者中，侧支循环良好组与侧支循环不良组的血管再通比例无显著差异，两组的无效再通发生率也无显著差异。Horn等[7]回顾性纳入123例血管内治疗后TICI 3级患者，采用基于CTA原始图像的Maas量表对侧支循环进行评估，多因素分析结果提示侧支循环与无效再通无关（OR1.06，95%CI0.61～1.87，P=0.848）。

3.3.2 基于PWI/CTP的血流灌注 一项前瞻性队列研究纳入52例前循环大血管闭塞性AIS患者，在血管内治疗前后均接受头颅MRI的PWI序列扫描，结果显示血管内治疗后PWI中达峰时间延长区域＞68 mL（OR0.13，95%CI0.07～0.58，P=0.005）和血管内治疗前后达峰时间延长区域差值＜56 mL（OR1.018，95%CI1.00～1.03，P=0.017）是无效再通的独立预测因素[37]。Rubiera等[38]前瞻性纳入了151例血管内治疗后mTICI≥2a级的AIS患者，所有患者在血管内治疗再通后30 min内进行CTP检查，用RAPID软件对CTP结果进行定量分析，结果发现42.5%的血管再通达到mTICI 3级的患者术后仍存在低灌注，预后良好患者的术后低灌注体积小于预后不良患者[0（0～13）mLvs7（0～56）mL，P＜0.01]，术后低灌注体积＞3.5 mL是无效再通的预测因素（OR4.1，95%CI2.0～8.3，P＜0.01）。

3.4 血流动力学 除了反映整体脑灌注水平的侧支循环外，血管局部的血流动力学与无效再通的关系也受到了学者关注。Kneihsl等[39]纳入123例成功再通的前循环大血管闭塞性AIS患者，术后24 h内对双侧MCA进行TCD监测，测量取栓侧与健侧的平均血流速度比值，多因素分析表明MCA平均流速比值＞1.25与无效再通有关（OR3.2，95%CI1.1～9.7）。Baracchini等[40]对185例接受血管内治疗的前循环大血管闭塞性AIS患者进行TCD检查，检查时间点为血管内治疗前、血管内治疗后即刻、治疗后48 h、1周、1月和1年，采用病侧与对侧MCA的收缩期峰值流速比值评估血流速度，结果表明，所有患者责任动脉的血流速度在血管内治疗后均升高，并随着时间的延长逐渐恢复至正常；在成功再通患者中，48 h内血流速度恢复正常者90 d预后最好，1周内血流速度仍未恢复正常与无效再通显著相关（OR15.23，95%CI4.54～46.72）。

3.5 核心梗死体积 一项纳入46例AIS血管内治疗后再通患者的前瞻性研究表明，治疗前MRI的DWI序列所示较大面积的深部白质高信号病灶（定义为侧脑室前后角之间＞80%的纵向病变）与无效再通相关，其预测无效再通的阳性预测值接近90%[41]。Ribo等[42]的研究纳入57例接受血管内治疗的前循环大血管闭塞性AIS患者，采用MRI的DWI序列或CTP的脑血容量序列计算基线梗死病灶的体积，结果表明核心梗死体积＞39 mL的患者无效再通率显著高于核心梗死体积＜39 mL的患者（64%vs12%，P=0.01）。Campbell等[43]纳入7项针对血管内治疗的随机对照研究进行meta分析，发现基线期核心梗死体积与预后显著相关，核心梗死体积每增加10 mL，对预后的影响相当于影像到再灌注的时间延误30 min，无效再通的风险也随之增加（OR0.77，95%CI0.67～0.90）。近期有研究认为不应把核心梗死体积较大的患者排除在血管内治疗之外，但在治疗前需对患者进行严格、全面的评估和筛选以降低无效再通的发生率[44-45]。

3.6 脑水肿 一项回顾性研究纳入了149例前循环大血管闭塞性AIS患者，血管内治疗后72 h内行头颅CT检查，该研究中血管成功再通后发生恶性脑水肿的患者比例为15.4%，多因素分析显示治疗后恶性脑水肿是无效再通的独立危险因素（OR1.05，95%CI1.01～1.06，P=0.014）[46]。一项前瞻性观察研究纳入了67例MCA M1段闭塞并经血管内治疗后成功再通的患者，利用基于多模态CT影像定量计算梗死脑组织净水摄取率，结果表明，血管内治疗后脑水肿体积每增加1 mL，无效再通的比例增加8%（95%CI2.8～15.4，P=0.008）[29]。还有研究者利用MCA闭塞患者的基线多模态CT进行梗死脑组织净水摄取率的计算，共纳入72例血管内治疗后成功再通的患者，结果表明净水摄取率超过10%与无效再通显著相关（AUC 0.85）[47]。

3.7 脑白质高信号 法国一项纳入496例接受血管内治疗的前循环大血管闭塞性AIS患者的事后分析表明，脑白质高信号的发生率为88%，平均脑白质高信号体积为4.99 cm3，脑白质高信号严重程度与症状性颅内出血和成功再通率无关，但在成功再通的患者中，脑白质高信号的严重程度是无效再通的独立危险因素（OR1.05，95%CI1.01～1.06，P=0.014）[48]。Guo等[49]回顾性纳入251例血管内治疗后再通的急性前循环大血管闭塞患者，采用van Swieten量表根据基线CT图像评估脑白质疏松程度，结果表明重度脑白质疏松与血管内治疗后的无效再通显著相关。不过，最近发表的一项研究未得出相似的结论。Mechtouff等[50]的回顾性研究纳入了293例前循环大血管闭塞性AIS患者，对其基线MRI的T2FLAIR序列进行评估，结果表明，脑白质高信号的严重程度不改变AIS患者血管内治疗后的临床结局，脑白质高信号与无效再通无显著相关性。

综上所述，临床亟须关注AIS患者血管内治疗后的无效再通，目前其发病机制未完全阐明，缺少统一的预测方案。目前研究显示影响无效再通的因素可能包括患者的临床特征、血管内治疗启动时间及术中操作、侧支循环及血流动力学、核心梗死体积、脑水肿和基线脑白质高信号等。深入研究血管内治疗后无效再通的发病机制和预测因素，有助于制订有效的干预措施，减少无效再通发生，提高AIS患者血管内治疗后的良好预后率。

【点睛】本文对目前针对AIS血管内治疗后无效再通的可能影响因素进行了汇总介绍，包括血管内治疗技术、患者的临床特征、侧支循环及血流动力学、核心梗死体积、脑水肿和基线脑白质高信号等，为临床医师筛选患者提供一定的借鉴。