糖基化终末产物抑制剂对糖尿病并发症的影响

马 涛

（天津北大医疗海洋石油医院肾内科，天津 300452）

糖尿病（diabetes）是一种内分泌代谢疾病，其发病机制和病因尚未完全明，主要由遗传和环境因素相互作用而引起，以慢性高血糖为主要特征。慢性高血糖会引起机体内各种糖基化蛋白的过量堆积，形成高级糖基化终末产物（AGEs），从而引起各个系统的慢性病变和功能丧失。AGEs具有高度异质性，在人体内以多种不同形式存在。研究显示[1]，AGEs主要在与长寿命的蛋白质上积累，并在在细胞膜会与特点受体结合，进而触发核因子-KB信号通路，诱导促炎介质过分表达，进一步引发一系列氧化应激反应，最终导致糖尿病并发症的发生与发展[2]。随着近年来不断的深入研究，AGEs抑制剂得到一定发展，尤其是天然产物AGEs抑制剂备受关注。本文主要对AGEs抑制剂对糖尿病并发症的影响研究进行综述，旨在为预防和治疗糖尿病并发症提供一定理论依据。

1 AGEs的形成及分类

研究显示[3]，AGEs的形成包括三个阶段，早期蛋白质的氨基与还原糖的醛基反应形成可逆的席夫碱，席夫碱通过重新排列形成酮胺类化合物（Amadori产物）。在糖基化反应第2阶段，Amadori产物会发生不可逆转变，形成二羰基中间体，如甲基乙二醛（MGO）或乙二醛（GO）。第3个阶段可通过MGO、GO等中间体发生非氧化反应，进一步与蛋白质中的精氨酸、半胱氨酸等氨基酸残基发生反应，通过一系列复杂反应（氧化、脱水、分裂）形成大量交联和非交联终末产物，即AGEs。或者可通过Amadori产物直接氧化形成AGEs。Wang B等[4]的研究发现，脂质和氨基酸的氧化也可形成AGEs。因此，蛋白质非酶糖基化是一个复杂的反应过程，其反应产物也表现多样化。

目前可检测的AGEs主要分为三类，分别为荧光交联性AGEs（戊糖素）、非荧光但具有交联性的AGEs（甲基乙二醛赖氨酸二聚体，MOLD）以及非荧光且非交联的AGEs（羧甲基赖氨酸，CML）[5]。AGEs不易被降解，存在于细胞间质中，由巨噬细胞进行识别和清除。而血液中游离的AGEs由肝窦状细胞，内皮细胞上的清道夫受体进行降解。在降解后形成可溶的AGE肽释放，最后经肾脏清除[6]。因此，任何肾脏功能的破坏均会导致AGEs的累积，从而造成内皮功能紊乱和血管疾病的发生。

2 AGEs与糖尿病并发症

2.1 发生机制 糖尿病并发症的主要特征是循环中蛋白质的异常渗漏、大小血管管腔的进行性阻塞。研究显示[7]，持续高血糖是大多数糖尿病并发症的主要致病因素。AGEs的形成会抑制NO的产生，而NO作为血管舒张因子，具有抑制血管平滑肌增殖作用。AGEs的形成会降低NO水平，影响血管平滑肌增殖作用，进一步使血管内皮增厚，血管弹性降低，造成内皮功能异常，发生组织重构。血管平滑肌过度增殖，血管通透性显著增加，进一步诱发多种并发症，这也是AGEs是引发糖尿病并发症的根本原因[8]。AGEs的根源较为广泛，主要包括有内源性和外源性，内源性AGEs主要为蛋白质等大分子与还原糖在体内反应形成的产物，外源性AGEs主要是从体外直接摄入。同时AGEs可以在不同的组织中积聚，如肺、肝、心肌、肾皮质、肾小球基底膜、系膜和真皮层等。唐丽霞等[9]报道，内源性AGEs形成会造成胰岛素抵抗和氧化应激反应加剧，影响细胞内外血管内皮功能变化、损伤以及干扰各脏器正常组织结构。外源性AGEs的摄入会明显增加血液中的AGEs的浓度，引发胰岛素抵抗，加速特异性损伤。糖基化过程是常见蛋白质翻译后的修饰，会损害生物体中正常蛋白质的功能。因此，不论内源性还是外源性AGEs，其主要致病原因多为机体内AGEs的大量积累，导致组织蛋白质结构变化、功能异常。AGEs的不可逆积累发生变化，尤其是随年龄增长，组织中AGEs修饰蛋白质水平升高，会引起动脉、肺组织、心脏的弹性下降。多项研究指出[10]，神经病变、视网膜病变、肾脏病变、心血管疾病等均会因体内AGEs增加而加剧。AGEs与其受体的相互作用可改变细胞内信号传导，增加促炎细胞因子和自由基的释放。

2.2 常见并发症 目前，临床中较为严重的糖尿病并发症为糖尿病性肾病、视网膜病变以及血管性病变。糖尿病肾病的显著特征是细胞外基质的显著扩张，造成基底膜增厚、血管渗漏以及肾小球硬化[11]。王爱华[12]研究发现，给予正常小鼠持续注射1个月AGE白蛋白，可导致Ⅳ型胶原、层粘链蛋白、血清转化因子β1的过度表达，并伴有肾小球肥大。由此可见，AGEs在糖尿病肾病发展具有重要作用。糖尿病肾病是终末期肾病的根本原因，会增加糖尿病患者致残风险，临床阻断AGEs的形成或抑制肾脏中相应受体途径可成为糖尿病肾病治疗的方向。

糖尿病视网膜病变主要特征是异常血管形成，造成出血、缺血以及梗死。特异性的血管功能和形态会使基底膜增厚，外膜细胞缺损以及通透性提高。AGEs的形成会抑制NO，而NO是血管舒张因子，具有抗血管平滑肌增殖作用。AGEs的积聚会使血管增厚、内皮功能异常、弹性降低以及结构变化。研究显示[13]，AGEs积聚在眼部不同的隔室，并可能参与大量糖尿病性眼疾病的发生和发展。因此，应加强对糖尿病患者眼部的定期检查，及时给予有效治疗和干预。

糖尿病血管性病变主要是AGEs导致间质组织硬化、线粒体功能障碍，并与AGEs受体结合，引起细胞因子的释放，进一步诱发血管功能障碍或加快动脉粥样硬化的进程。对于糖尿病患者，AGEs可通过多途径参与动脉粥样硬化的发生发展。通过抑制AGEs信号通路，可抑制炎症和氧化应激，从而减轻对细胞的损伤，预防血管功能障碍的发生，进一步预防糖尿病血管性病变的发生。

3 AGEs的干预

3.1 AGEs抑制剂

3.1.1 合成抑制剂 AGEs最早是通过化学合成，且较多的研究对药理化合物的抗糖化性能和降糖能力进行评估，部分药物展现出较强的异质性。尽管其具有较佳的抗糖化性能，但是其临床毒副反应成为隐患[14]。如二甲双胍是临床治疗2型糖尿病的主要药物，具有抑制糖基化反应的作用，但长期应用具有肝肾损伤的风险[15]。因此，更安全、高效的药物，如从天然食品中提取AGEs抑制剂成为新的方向。

3.1.2 天然抑制剂 ①多糖：多糖已被证实具有较高的抗糖化活性[16-18]。研究报道[19]，南瓜多糖提取物（PPS）可抑制晚期AGEs终产物的形成，在糖尿病并发症的预防和治疗中具有较好的应用前景，但具体的应用效果还有待进一步的研究证实。②脂类：研究发现[20]，在牛血清白蛋白-葡萄糖体系中，浓度为500 mg/L时绿藻和硅藻的乙酸乙酯部分表现了较强的AGEs抑制性。不同于其他植物类，微藻中具有AGEs抑制活性的成分并不是酚类化合物，而是不饱和脂肪酸，且具有更强的抗糖化活性。③发酵产物：部分抑制剂只对特定的AGEs发挥抑制作用，如发酵副产物米酒、米醋和几乎不含蛋白质、赖氨酸的醋和红薯酒[21]。这一发现大大提高了发酵副产物的利用率，同时也为AGEs抑制剂的开发提供了新的思路。④酚类物质：天然AGEs抑制剂的研究促进了天然植物成分的研究，也促进了植物中具有抗糖化活性且功能成分未知的化合物的探索。诸多研究提示[22-25]，含有丰富抗氧化多酚的膳食植物具有较强的抗氧化作用，具有有效降低糖尿病相关并发症的可能性。在Bord J等[26]的报道中，艳山姜根茎提取的Labdadiene具有与芦丁和槲皮素相似的抑制早期产物-果糖胺的活性，对AGEs形成的3个不同阶段产物均有显著的抑制性。传统中药浸剂均显示出显著的抗糖化活性，可作为抗糖化酚类物质重要的食物来源[27，28]。研究指出[29]，酚类化合物中黄酮类化合物的活性尤为突显，具有较强的抗糖化活性，能够在体外蛋白质糖基化的各种模型的不同阶段抑制AGEs的生成。有研究发现[30]，广泛存在于自然界中的黄酮类化合物是许多药用植物的有效成分，存在形式主要为游离态或与糖结合为苷，结构复杂、种类多。黄酮类化合物现已经被用于治疗心血管疾病，成为近年来国内外天然药物开发利用的研究热点[31，32]。但黄酮类化合物具有类似的结构，结构上的微小差异可能导致其生物学活性发生变化。今后可利用构效关系对目标化合物进行结构修饰，从而开发出效果更佳的α-葡萄糖苷酶活性和AGEs生成抑制的黄酮类化合物。⑤杂粮：杂粮及其副产物的抗糖化性的研究已经被证实[33]。如荞麦含有较高含量的酚类和黄酮类化合物，可表现出较强的抗糖化作用。又如小麦麸皮对糖化BSA荧光强度的抑制作用，且呈剂量依赖性。苦荞提取物可以降低血糖、抑制糖尿病大鼠体内的蛋白质非酶糖基化反应。AGEs抑制剂主要包括天然和人工合成，且各类AGEs抑制剂在发挥作用方面各有异同，尤其是许多蔬果、茶叶、谷物、坚果、海藻等常见食物中的有效成分具有AGEs阻滞的效果，不仅安全无毒，而且服用方面，患者耐受性佳，为抑制AGEs提供预防和治疗思路。

3.2 AGEs裂解剂 AGEs裂解剂具有分解已经形成的AGEs交联结构的作用。在李雅婷[34]的研究中，4，5-二甲基-3-苯乙酰基噻唑嗡氯化物具有裂解AGEs及其交联结构的作用，其活性较高，结构稳定，目前已经完成Ⅱ期临床研究。裂解剂与AGEs结合后，能够反应生成易自发裂解的结构，连接蛋白质的基建消失，蛋白质重新游离，且功能重新恢复。Salami M等[35]研究对34例糖尿病并发症患者使用AGEs裂解剂干预，结果显示糖尿病并发症症状减轻，尤其是晚期症状改善显著。由此表明，AGEs裂解剂通过断开已形成的AGEs交联结构，可使糖尿病并发症得到改善，为糖尿病并发症的治疗提供了新的方法。

4 总结

AGEs在糖尿病并发症的发生、发展过程中具有重要作用，也是诱发糖尿病并发症的基础物质。通过不同途径抑制AGEs的形成，或对已形成的AGEs进行裂解，是有效控制和治疗糖尿病并发症的新方向。目前，关于AGEs的干预主要包括AGEs生成抑制剂、AGEs裂解剂，尚缺少以AGEs为靶点的药物。已上市的AGEs抑制剂中，最为理想的是安全、易得的天然产物，其不仅具有较高的抑制活性，还可减少有害产物的形成，减少AGEs的累积，从而实现降低和预防糖尿病并发症的发生风险。相较于AGEs抑制剂的研究，AGEs裂解剂的研究仅停留在合成类药物的开发阶段。今后，随着研究的不断深入，有望研究出安全无副作用的新型AGEs抑制剂，从而为糖尿并发症的防治提供更多的途径。