感染相关生物标志物联合pSOFA评分在儿童脓毒症诊疗中的应用

周 彬，黄宇戈

（广东医科大学附属医院儿童医学中心，广东 湛江 524001）

脓毒症（sepsis）和脓毒性休克（septic shock）是严重危害人体健康的危急重症。据统计，全球范围内每年大约有300万新生儿及120万儿童被诊断脓毒症，儿童脓毒症的患病率为2.9%，病死率为3.5%[1，2]。因此，如何提高儿童脓毒症的诊断和治疗水平，是亟待解决的问题。儿童具有独特的年龄层特点，各年龄段生理指标存在重大差异，不能直接套用成人脓毒症诊断标准。儿童序贯器官功能障碍评分（pSOFA）是Matics TJ等人参考成人序贯器官功能障碍（SOFA）、儿童Logistic器官功能障碍评分-2（PELOD-2）等指标，针对儿童不同年龄层生理特征制定的儿童脓毒症诊断新标准，其在儿童脓毒症诊断及预后评估中具有重要意义[3，4]，但其仍存在许多争议。感染是脓毒症发生发展的本质，而pSOFA评分中缺乏感染相关生物标志物指标可能会降低儿童脓毒症诊断的特异性，不利于脓毒症的准确评估，是目前的主要争议点之一。细菌感染是儿童脓毒症常见的病因[5]，研究表明降钙素原（PCT）、C反应蛋白（CRP）、白细胞介素6（IL-6）、可溶性CD14片段等生物标志物在儿童脓毒症细菌感染的诊断及严重程度评估中具有重要意义。本文现探讨感染相关生物标志物联合pSOFA评分在儿童脓毒症诊断及预后评估中的应用，旨在为该病的诊治提供参考。

1 儿童脓毒症的病因及诊断标准

Weiss SL等[5]对6925例脓毒症患儿进行病原学分析，得出细菌感染占55.1%（革兰阴性菌占27.9%；革兰阳性菌占26.5%；厌氧菌占0.2%；其他细菌占0.5%），病毒占21%，真菌占13.4%（其中念珠菌占12%），寄生虫占0.5%。可见细菌感染是儿童脓毒症最常见的病因。在脓毒症的诊断及治疗过程中，病原学具有十分重要的意义。首个国际儿童脓毒症诊断标准于2005年提出，其核心围绕全身炎症反应综合征（SIRS）进行[6]。但随着脓毒症研究的不断进展，脓毒症所致的器官功能障碍被广泛重视。2016年脓毒症3.0（Sepsis 3.0）的提出将“感染+SOFA评分”作为判断脓毒症的主要标准[7]。有研究表明[8]，SOFA评分对脓毒症的诊断优于SIRS标准。因此，SOFA被推荐用于脓毒症的诊断与预后评估。不同年龄层儿童与成人生理状态存在显著差异，不能直接套用成人SOFA评分进行儿童脓毒症诊断预后评估，目前推荐使用基于儿童生理状态评估的pSOFA[3，4]。

2 pSOFA评分的优缺点

2.1 优点 ①pSOFA评分是在Sepsis 3.0的基础上结合儿童生理特点制定的，其内容以器官功能障碍为主，并根据损伤严重程度进行分级，不仅将脓毒症诊治核心从SIRS提升至器官功能障碍水平，有利于脓毒症的准确诊断，而且对儿童脓毒症的预后具有一定的预测能力。一项对6303例脓毒症患儿的研究显示，pSOFA评分在儿童脓毒症预后评估中的AUC为0.94（95%CI：0.92～0.95），与其他小儿器官功能障碍评分相近或更好[3]；②pSOFA评分中对血压、肌酐、尿量等评分指标进行年龄层划分，对儿童脓毒症的诊断与严重程度评估更具重要意义；③pSOFA评分涉及的诊断指标是临床常用指标，不增加儿童侵入性损伤，及临床诊疗费用，符合伦理要求，并且适用于基层医院，可操作性强。

2.2 缺点 ①pSOFA与SOFA具有相似的不足，主要在于评分标准中缺乏感染相关生物标志物，可能导致脓毒症诊断的特异性降低，不利于临床对儿童脓毒症的准确评估。虽然引起器官功能障碍的原因有很多，如创伤、休克、应激等，但只有感染引起的器官功能障碍才是脓毒症。因此，pSOFA评分中缺乏感染相关生物标志物指标，将有可能导致脓毒症的过度诊疗[9-11]；②pSOFA评分所涵盖的损伤器官不全面，仅覆盖呼吸、心血管、凝血、肝、肾、神经6个系统，而忽视胃肠功能在脓毒症发生发展中的重要作用。胃肠功能障碍不仅是脓毒症的潜在感染源，也是脓毒症的早期损伤器官，其功能恢复情况与脓毒症的预后密切相关，需要纳入器官功能障碍评估系统[12，13]；③脓毒症的发病机制已达到细胞、分子、基因层面，而pSOFA与SOFA评分中未涉及相关的指标，需要不断完善[14]。

3 感染相关生物标志物的重要性

脓毒症是病原微生物侵入机体，导致炎症反应失衡，大量炎症因子释放，机体出现氧化应激损伤，能量代谢异常，组织细胞凋亡，凝血功能障碍，造成器官功能损伤的过程。研究表明细菌感染是脓毒症的首要病因[6]。血培养是细菌感染的诊断“金标准”，但是其培养时间长、阳性率低，不利于早期诊断。近年来，许多细菌感染相关的生物标志物，如PCT、CRP、IL-6及Presepsin等，逐渐成为临床评估患者细菌感染严重程度的常用指标。

3.1 PCT PCT是脓毒症诊断和预后评估最重要的感染指标之一，目前仍被广泛研究[15]。Bustos BR等[16]研究发现从单一的菌血症到脓毒症及脓毒性休克，PCT浓度逐渐升高，差异有统计学意义，其评估脓毒性休克和死亡风险的能力优于CRP和血乳酸，且不受激素剂量和其他免疫抑制因素的影响。此外，血清降钙素原检测在儿童感染性疾病中的临床应用专家共识中也指出：当血清PCT＞2.00 pg/L时高度怀疑全身细菌感染，尤其是G-菌感染，需考虑脓毒症，并提示临床医师需及时将患儿收住PICU治疗，并指导早期经验性抗菌药物选择与应用；血清PCT＞0.50 pg/L时应当根据儿童不同器官系统的感染特征，结合临床表现，积极明确感染的存在，如细菌性脑膜炎、细菌性心内膜炎、泌尿系统感染等。但血清PCT正常或＜0.50 pg/L时，不能作为排除诊断的标准[17]。可见PCT在儿童脓毒症诊断及严重程度评估中具有十分重要的意义。近年来，也有较多研究将PCT与各种脓毒症预后评分系统诊断的比较，结果表明，PCT联合相关脓毒症预后评分系统在脓毒症的诊断和预后评估中具有重要意义[18，19]。

3.2 CRP CRP是一种急性期反应蛋白，是感染的常见指标。研究发现[20]，生理状态下CRP表达水平较低,当机体受感染刺激后，CRP会在5～8 h快速升高，炎症反应得到控制后，会迅速降低至正常水平。CRP对感染的早期诊断具有重要意义。但CRP是一种非特异性炎症标志物，在肿瘤、手术、应激、风湿病免疫等疾病状态下可以不同程度地升高，因此，CRP作为脓毒症的特异性诊断指标仍受到广泛质疑。但近期有研究表明，当CRP水平临界值为45.5 mg/L时，其早期诊断小儿脓毒症患者的敏感度和特异性分别为82.6%及81.3%，AUC为0.725（95%CI：0.728～0.914），可见CRP在儿童细菌性脓毒症诊断中具有较高的准确性[21]。

3.3 IL-6 IL-6是一种具有多种免疫调节功能的促炎性细胞因子。可被病原体感染的单核/巨噬细胞、淋巴细胞和成纤维细胞释放，可促进CRP等急性期蛋白在肝脏的合成，促进淋巴细胞的分化，在感染性疾病的诊断中具有重要作用。有研究显示[22]，全身性感染中IL-6的浓度高于其他细胞因子，在脓毒症的诊断中具有较大优势。因此，已被广泛用于脓毒症的诊断。最近有学者比较了脓毒症严重程度与IL-6水平的相关性，结果显示IL-6在脓毒症诊断中的敏感性和特异性分别为0.896和0.867，而且随着脓毒症的持续加重，IL-6水平不断升高，证实IL-6在脓毒症严重程度的评估中发挥重要作用[23]。然而，由于IL-6与CRP相似，许多非感染性因素会增加IL-6，因此其在脓毒症诊断中的特异性仍有待探讨。近年来，有学者对120例脓毒症患者的炎症指标进行了研究，结果显示[24]，PCT联合IL-6在脓毒症诊断中的AUC为88.37，高于其他指标。显然，多种炎症指标联合使用更有利于脓毒症的诊断与评估。

3.4 可溶性CD14片段 可溶性CD14片段（sCD14-ST，Presepsin）是CD14的主要活性成分。Presepsin在脓毒症的诊断中具有重要意义，是近年来的一个研究热点。有研究显示[25]，Presepsin对脓毒症诊断的敏感性为0.88（95%CI：0.82～0.92），高于PCT 0.75（95%CI：0.68～0.81），特异性仅为0.58（95%CI：0.42～0.73），PCT可达到0.75（95%CI：0.65～0.83）。研究显示，presepsin对新生儿脓毒症的敏感性为0.91（95%CI：0.87～0.93），特异性为0.91（95%CI：0.88～0.94），OR值170.28（95%CI：51.13～567.11），AUC为0.9751，比CRP和PCT更敏感[26]。而在儿童脓毒症研究中，发现当Presepsin水平截断值为344.5 ng/L时，其AUC为0.924（95%CI：0.869～0.962），敏感度为80.3%，特异度为84.31%，在儿童脓毒症诊断中具有重要意义[27]。说明对于脓毒症的诊断和预后评估，Presepsin是一个强有力的实验室感染指标。

4 总结

提高儿童脓毒症的早期诊断和预后评估能力，对改善脓毒症患者儿的生存质量具有重要意义。然而，pSOFA作为目前提倡的儿童脓毒症诊断标准，仍有许多不足之处。诊断标准中缺乏感染相关生物标志物指标会降低脓毒症诊断的特异性，是pSOFA的主要问题。PCT、CRP、IL-6和Presepsin等感染相关生物标志物指标已被证明在脓毒症的诊断和预后评估中具有重要作用。因此，在pSOFA的诊断标准中增加感染相关生物标志物指标，并对这些指标的严重程度进行分级，将更有利于儿童脓毒症的早期诊断和预后评估。