卵巢储备功能下降的病因与治疗研究

叶晨书，沈明霞

（杭州市第九人民医院中医科，浙江 杭州 311225）

卵巢储备功能（ovarian reservation，OR）是指卵巢皮质区卵泡生长、发育、形成可受精的卵母细胞的能力，代表着女性的生育潜能。卵巢储备功能下降（diminished ovarian reserve，DOR）是指卵巢产生卵子的能力减弱、卵泡的质量下降，从而引起女性性激素缺乏、生育能力下降的一种高度特异质疾病[1]，在女性人群中发病率约10%。卵巢储备功能下降、早发性卵巢功能不全（POI）、卵巢早衰（POF）是卵巢功能逐渐衰退直至衰竭的三个阶段。目前研究表明，DOR大约在1～6年的时间发展为POF。POF为卵巢功能衰退的终末阶段，卵巢功能很难再被逆转。而DOR作为POF的早期阶段，其卵巢功能尚可逆，如给予及时干预可有效减缓卵巢衰老的进程，具有重要的临床意义。现将DOR的病因与治疗进展综述，以期为女性生殖健康提供预防策略及诊疗思路。

1 病因与发病机制

1.1 遗传因素 遗传因素是导致DOR的一个重要病因，目前已发现多种基因参与DOR的发病[2]。遗传因素导致的DOR主要有以下几种类型：①X染色体数目异常，如Turner综合征、X-三体综合征；②常染色体异常，如骨形成蛋白15基因（BMP-15）异常；③基因突变，如脆性X染色体（FraX）综合征等[3]。此外促卵泡生成素受体（FSHR）基因、促黄体生成素受体（LHR）基因、新生儿卵巢同源盒基因（NOBOX）、睑裂狭小基因（FOXL2）、叉头框转录因子L2基因（FOXL2）、转化生长因子受体3基因（TGFBR3）、抑制素α 基因等均被发现与DOR的发病有关[4]。异常的基因和染色体可干扰卵泡生长发育进程，使卵泡提前闭锁，引起生殖器官发育异常、排卵障碍、闭经、生育力低下等，导致DOR或POF的发生。遗传因素导致的DOR患者多伴有性染色体异常的家族史。

1.2 年龄因素 年龄因素是目前公认的影响卵巢储备功能的重要因素。女性一生中只有约400～500个卵泡发育成熟并排卵，随着年龄增长，卵泡的数量和质量下降，颗粒细胞凋亡与卵泡闭锁的速度加快，卵巢储备功能会不可避免的逐渐下降。研究显示[5]女性32岁以后卵巢储备功能下降开始加速，37岁以后则开始急剧下降。因此在临床中对于35岁以上备孕女性，若试孕半年未孕，就有必要进行卵巢储备功能的评估，而对于40岁以上有生育要求的女性，则建议立即开始全面的生育能力评估。此外，随着年龄增加，在卵泡募集、发育中其重要作用的脱氢表雄酮（DHEA）分泌减少，也是导致DOR的机制之一[6]。

1.3 免疫因素 卵巢自身免疫抗体如抗卵巢抗体（AoAb）、抗心磷脂抗体（AcAb）、抗核抗体（AnAb）等会损坏卵巢，使卵巢体积缩小、卵泡数量减少。其中抗卵巢抗体能够促进卵泡在成熟前发生闭锁，从而导致卵泡发育不良及月经周期的异常，与女性生殖密切关联[7]。研究表明[8]，DOR患者体内的抗卵巢抗体较健康者高。自身免疫性疾病常常会导致卵巢血供异常，诱导机体产生抗卵巢自身抗体，而卵巢自身抗体的存在又加速了卵巢储备功能下降的进程[9]。抗心磷脂抗体是一种包含了血小板内皮细胞膜上心磷脂等靶抗原的抗体，属于抗磷脂抗体的一种，与免疫系统疾病的发生有着密不可分的联系。抗心磷脂抗体导致卵巢储备功能下降的机制是能与卵巢血管内皮细胞相互作用，进而损伤卵巢血管内皮，卵巢血管出现病变后，卵巢的供血将会减少，使卵细胞的生长、发育受到影响。研究表明[10]，卵巢储备功能下降的患者的抗心磷脂抗体阳性率显著高于正常人群。研究发现DOR患者体内存在多种自身免疫抗体，而给予地塞米松联合小剂量阿司匹林治疗后，卵巢功能得到改善并有优势卵泡出现[11]。亦有研究发现[12]患有多发性肌炎、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等自身免疫疾病的女性，血清AMH值显著低于健康女性，且月经紊乱、排卵障碍的发生率显著升高。种种研究结果均提示免疫因素与DOR的发生存在相关性。此外，有观点认为甲状腺自身抗体（ATA）会引发患者自身免疫系统和卵巢功能异常，从而导致患者出现免疫性生育疾病。甲状腺自身抗体包括抗甲状腺球蛋白抗体（TG-Ab）及甲状腺过氧化物酶抗体（TPO-Ab）。TG-Ab及TPO-Ab水平的测定，是鉴别自身免疫性甲状腺疾病的免疫学标志之一。TG-Ab及TPO-Ab的异常升高与免疫性不孕有着密切关系。然而目前实验研究表面，甲状腺自身抗体的阳性率与卵巢储备功能之间未显示出相关性差异[13]。因此不建议以甲状腺自身抗体的阳性情况来评估女性的卵巢功能。

1.4 感染因素 某些病毒、细菌可直接侵害人体的生殖系统，从而损害卵巢功能[14]。青少年时期的病毒性腮腺炎可累及卵巢，继发病毒性卵巢炎，在POF患者中，有2%～8%是由病毒性腮腺炎感染引起。结核、水痘、巨细胞病毒等病原体也可侵害卵巢组织，引起卵巢纤维化，使卵巢储备功能受损。

1.5 医源性因素 医源性因素是导致后天性卵巢储备功能低下的重要因素之一，主要包括盆腔手术史、化疗药物、放射线。盆腔手术如卵巢囊肿剥除术、子宫肌瘤剥除术等，均可能破坏正常卵巢组织[15]。有研究发现[16]，在妇科腹腔镜手术中，采用电凝止血容易造成DOR，而采用镜下缝合止血则能更好的保留卵巢功能。部分化疗药物具有明显的性腺毒性，其中以环磷酰胺、白消安、美法仑等脘化剂最为显著，它们通过化学键与DNA结合，引起不可逆的细胞损伤，使卵巢萎缩，间质纤维化，卵泡数目减少，最终导致卵巢功能衰竭[17]。放疗不仅能杀死癌细胞，也能对正常卵巢组织产生损害，研究表明小于150 rad的盆腹腔放疗通常对卵巢功能无影响，250～800 rad可发生DOR，800 rad以上可引起POF，2000～3000 rad则可造成卵巢功能永久衰竭[18]。因此，对患恶性肿瘤的年轻女性，在进行放化疗之前，应考虑到对卵巢功能的影响，积极进行生育力的保存。

1.6 环境、生活方式及心理因素 有研究表明弥漫于环境中的化学物质，如多环芳香族化合物（PAH）可对哺乳动物的卵巢产生不良影响。某些材料的家具、装饰涂料可散发甲醛，产生室内污染，有研究显示甲醛会损害大鼠卵巢功能，使其卵母细胞凋亡。现代社会生活节奏快、压力大，也使DOR、POF的发病率与日俱增，熬夜、吸烟、高热量饮食、过量摄入咖啡因等不良生活习惯可直接影响生殖内分泌系统，进而导致肥胖、月经稀发、生育力下降，加速了卵巢功能的衰退[19]。心理因素同样能对生理健康产生影响，紧张、焦虑、抑郁等不良情绪会直接影响神经内分泌系统，使HPOA轴分泌失常，从而影响卵巢功能[20]。由此可见环境中的有害物质、不良生活方式以及心理应激均是导致卵巢储备功能减退的危险因素。

2 治疗方法

2.1 病因治疗 DOR的病因治疗包括尽早脱离有危害的环境，避免吸烟、酗酒，改变熬夜、高热量饮食、过量摄入咖啡因等不良生活习惯，减少染发剂的使用，积极治疗感染性疾病等。

2.2 基因治疗 有DOR、POF家族史的女性属于高危人群，可进行基因检测，如发现相关基因存在缺陷，可在尚未发病之前指导其尽快妊娠，或采集卵子冻存，减少不孕事件的发生。

2.3 免疫治疗 有学者认为[21]，对于免疫性因素导致卵巢储备功能减退的患者，在疾病早期给予有效治疗，能够促进患者卵巢功能部分恢复。自身免疫系统疾病及卵巢自身抗体阳性的患者可采用糖皮质激素治疗，抗心磷脂抗体阳性的患者可采用阿司匹林进行治疗。有研究表明[22]，对卵巢自身抗体及抗心磷脂抗体阳性的患者使用免疫抑制剂及阿司匹林治疗后，FSH、LH水平降低，并有优势卵泡的出现，提示卵巢功能得到良好的恢复，而安慰剂组无优势卵泡出现。小剂量阿司匹林能够抑制血小板的聚集，抑制血栓的形成，糖皮质激素类药物则具有抗炎作用，能抑制体内异常、过度的免疫反应，但长期应用糖皮质激素可能产生库兴综合征、股骨头坏死等不良反应。

2.4 激素替代治疗 激素替代治疗（HRT）是目前DOR的主要治疗方法。其原理是通过补充外源性雌、孕激素，形成负反馈机制，降低血清中促性腺激素的水平，从而使卵泡复苏并排卵。国内最新指南建议选用天然或接近天然的雌激素（17-β 雌二醇、戊酸雌二醇、结合雌激素等）及孕激素（微粒化黄体酮胶丸或胶囊、地屈孕酮），以减少对乳腺、代谢及心血管等方面的不利影响。50岁以下有子宫的女性推荐雌孕激素序贯疗法，以产生周期性的月经样出血，临床常用的药物有戊酸雌二醇加地屈孕酮、芬吗通、克龄蒙等。若仅为改善泌尿生殖道萎缩症状则推荐阴道局部用药。HRT能有效改善DOR患者性激素水平、缓解潮热等症状，服药期间患者能有每个月规律的月经样撤退性出血，临床疗效肯定。但其使用有较多禁忌症，在应用过程中可出现头痛、阴道不规则出血等不良反应，长期应用可能导致乳腺等激素靶器官的潜在病变风险。因此在应用HRT期间，应至少每年进行一次个体化评估，决定是否继续或长期使用。

2.5 诱导排卵治疗 DOR合并不孕的患者，由于窦卵泡数量少、卵巢低反应，单纯促排卵治疗常难以奏效。可先用HRT治疗，在E2、FSH水平改善后，再使用药物促排。常用的促排卵药物有克罗米芬、来曲唑、促性腺激素类（Gn）如人绝经期促性腺激素（HMG）、重组FSH等。国内最新辅助生殖指南中指出，HMG可作为下丘脑-垂体中枢排卵障碍的首选用药，经济、有效、患者耐受性好，并建议在诱导排卵前给予雌、孕激素序贯治疗预处理。对于卵巢低反应人群，常用的方案有GnRH-a长方案、GnRH-a短方案、GnRH-A方案、微刺激方案、改良自然周期和黄体期促排卵方案。药物促排卵无效者可考虑赠卵体外受精、胚胎移植等辅助生殖技术。

2.6 放化疗的卵巢保护治疗 手术将卵巢移位，或在放疗时遮挡卵巢，可使卵巢组织尽量少的暴露于放射线中，减少放射线对卵巢的损伤。需要化疗的患者，可使用药物进行保护性干预，如使用GnRH-a以抑制垂体Gn的释放，阻止卵泡发育，造成去势状态，减少化疗药物对卵巢的破坏。亦可使用避孕药以抑制HPO轴，从而降低卵巢对化疗药物的敏感性。

2.7 心理治疗 DOR患者由于激素水平的影响、生育力下降，常常出现焦虑、抑郁、无助、消极等负面情绪，长期处于不良情绪中又会进一步影响卵巢功能，导致本病的进展。因此对于DOR患者在药物治疗的同时亦应注重心理的疏导。

3 总结

卵巢的衰老是一个渐进性的过程，卵巢储备功能下降可由多种因素的刺激所导致，发病机制复杂。临床上应重视发病前早期预防，发病后及时明确诊断、积极治疗，以防止卵巢早衰的发生。对于高龄有生育要求的患者，应尽早进行卵巢功能的评估，如存在卵巢储备功能下降的情况，则应积极干预，指导生育，必要时应用辅助生殖技术。无生育要求的患者，也要放松心态，调整生活方式，积极配合治疗，延缓卵巢功能衰退的进程。在临床治疗中也应尽可能的避免医源性卵巢损伤，采取对卵巢刺激小、损伤少的术式或者止血方式，最大限度的保护卵巢功能。