王 鹏,耿 欢,姜 晔,唐胜强(解放军医学院研究生院,北京 0009;上海中医药大学,上海007;安徽中医药大学,安徽 合肥 008)
脓毒症属于临床医学病症范畴,以感染为致病因素引发的全身炎症反应综合征。真菌、细菌、寄生虫及病毒等是主要感染病原微生物。近年发布的脓毒症3.0版本中最新诊断标准指出,脓毒症主要由于感染导致器官功能障碍,且器官功能障碍以SOFA分数≥2分为诊断依据[1]。脓毒症的患病率为288/10万人/年,近年来其患病率呈上升趋势,据报道全球每年大约有530万例患者死于脓毒症或重度脓毒症[2]。近年来,临床抗感染治疗和器官支持技术有了一定的进展,但其病死率仍高达20%~80%[3]。脓毒症死亡的主要原因是器官功能损伤[4],其中心肌损伤是引起脓毒症患者死亡的重要原因之一[5],此类患者临床称之为脓毒症合并心肌功能障碍(sepsis-induced myocardial dysfunction,SIMD)。脓毒症能够引起明显的心肌损伤,目前尚未完全清晰了解其致病机制,但主要与分子、代谢、遗传和血流动力学等多方面关系密切。
脓毒症是临床医学疾病概念,中医学与之相对应的属“温病”“瘟疫”“热毒”范畴。脓毒症常见有多器官损伤,中医学在此认识基础上,从整体观念出发,辨证论治,促进调节机体阴阳平衡,个体化治疗与当代临床医学结合。笔者通过从总结SIMD临床医学认识出发,结合中医辨证论治观点,对其病因病机进行阐发,希冀为今后脓毒症中西医结合治疗抛砖引玉。
现代研究发现,脓毒症所引起的心脏功能受损,可能与心肌线粒体有关。脓毒症中毒因素为外源性,而非内源性。感染革兰阴性杆菌是引起脓毒症的主要原因,革兰阴性菌细菌壁的成分为细菌内毒素,内毒素是脓毒症多脏器功能衰竭发生发展中的关键因素。脓毒症、感染性休克患者的心肌存在Toll样受体(Toll-like receptor,TLR) 表达,内毒素的产生,导致心肌细胞IL-1β产生和TNF-α分泌增加,从而升高 TLR mRNA水平,引起心肌收缩性降低[6]。而机体心肌TLR4缺乏表达的则会减弱对内毒素的反应,降低内毒素对心肌功能的影响[7]。心肌TLR4的表达会激活IFN-β和MyD88,从而调节PI3K/Akt信号转导[8],心肌细胞的生长和生存由PI13K/Akt信号转导通路调控,PI13K/Akt信号转导通路活化时,可以抑制心肌细胞的凋亡。血清TNF-α、IL-1β浓度受增心肌TLR介导的信号转导通路调节,该通路能够引起血清TNF-α、IL-1β浓度增加,从而引发心肌线粒体功能障碍。与此同时,TNF-α能够与心肌细胞膜特异性受体结合,使得内质网释放钙离子,由于钙离子过多释放,增加心肌线粒体钙离子的内流,线粒体内钙离子积聚,导致钙超负荷,最终使心肌线粒体肿胀、破坏[8]。此外,TNF-α是心肌线粒体凋亡信号,能够引起心肌线粒体凋亡,导致患者心肌线粒体通透性转换孔状态呈高通透性,引起H+内流,导致线粒体膜电位缺失,最终线粒体肿胀、破裂[8]。由于外源性毒素的产生,诱发内毒素分泌,激活机体内的信号转到通路,加速心肌线粒体的破坏是引起脓毒症心肌功能障碍的主要原因。
当下,对于SIMD的认识,认为其与正虚、热毒、瘀血等关系密切。脓毒症在中医学属于“温病”“瘟疫”“热毒”范畴。温毒之邪,传变迅猛,可由卫分进一步内传至营分和血分,营分血分是温病发病周期中热邪深重的阶段[9-10]。邪入营血,营阴受损,扰及心神,故临床常见脓毒症患者高热咽干、神昏谵妄、斑疹隐隐。热为火之极,易于妄动,入血分则动血耗血,出现导致便血、尿血。热邪乖乱,迫血妄行,耗伤精血,脏腑失于充养,导致衰竭。邪热扰乱心神,心神受扰,心主血脉,血失生化;肝藏魂,魂魄不主,失于藏血,加重衄血;耗竭真阴,累及肾阴[11-12]。因此,脓毒症主要病位在心、肝、肾。
叶天士认为“温邪上受,首先犯肺”。肺为娇脏、为华盖,其开窍于鼻,外感温毒之邪最易上攻于肺。肺主宣发与肃降,肺感邪毒,失于肃降,治节不主,清浊失布,热毒之邪蕴积于肺,脏腑失于清养[13]。宣肃并举是中医五脏学说中肺脏的一大生理特点,清降失和,宣发亦无所住,体内浊气无法与外界清气进行正常交换,蕴积之热毒无以外达,久之,化为内生之毒。此时,若病情迁延不愈,或患者素体本虚,正气亏耗,复易感六淫、疫疠之邪,夹杂内生毒邪,加剧病情变化。
肺主一身之气,通调水道,宣发肃降,输布津液。外感邪热之毒,首犯肺卫,失于宣肃,治节无权,化生内生邪毒,津液聚集,热势乖张,煎熬津液,炼液成痰。此外,真阴受损,虚火上灼,进一步加剧痰邪的产生。痰借火势,火与痰并,痰热互结,外而走窜经络,内而五脏六腑,阻遏脏腑精气化生,加剧脏腑衰竭。
毒热内盛,正气未衰,邪正相互交争,损伤肺卫,炼液成痰,痰热互结,阻遏人体气机的正常条畅。在热邪传变过程中,热势羁留于营分,日久,营阴受损,煎熬津液,血运受阻,瘀热互结[14]。“瘀热”即“瘀”和“热”,是两种不同的病理因素,二者相互博结,产生新的性质不同于各自原病理因素特点的复合性病理因素。脓毒症患者热势壅盛,属温毒,瘀血则为继发性病理因素,脓毒症患者,由于血热而化瘀。无形之热附着于有形之瘀,深入脏腑,阻遏气血运行。
脓毒症的发病属温毒范畴,其病机在于邪毒热盛,内传营血,耗伤营阴,正气亏损耗伤气阴。正邪相争,热毒内蕴,炼液成痰,营卫气血运行不畅,血热化瘀,阻滞脉络,脏腑精血津液耗伤亏损,无以为继,导致衰竭,正气不足。此为本虚标实之证,故治当以清热解毒治其标,益气养阴扶其正,标本同治。临床上对于治疗SIMD患者,相比于单纯采用β受体阻断剂等西医治疗,配合运用参麦注射液治疗的患者,其临床有效率和病程周期明显优于西医治疗组[15]。
脓毒症后期,随着病情的深入,热势乖张,由热化瘀,热邪与瘀血互结,阻遏全身气血运行。患者素体正虚、阴阳失和,营卫不足,经络失于濡养和固护,“正气存内,邪不可干;邪之所凑,其气必虚”,由于正气的亏损,给邪气以可乘之机。邪气藉由经络,自外而内,深入脏腑,诱发脏腑器官的衰竭。临床研究表明,对于瘀热互结的患者,采取化瘀通络法,对于改善患者血流动力学与心肌损伤有明显效果,具有一定的可行性与有效性[16]。
尽管目前对于脓毒症心肌损伤的发病机制尚未明确,中医学无此病名,但万变不离其宗,临床上应从中医学辨证论治和整体的观念出发,对于脓毒症心肌损伤出现的虚、毒、瘀、痰等病邪,采取清热解毒,益气养阴、化瘀通络,扶正固脱的治疗原则,往往会收到一定的疗效,且副作用小,临床上值得进一步研究和推广。