自主神经在食管癌发生发展中的作用

彭云松,余旭东,陈 虎,徐新建,刘淑刚（石家庄市中医院，河北 石家庄 05005；河北中医学院，河北石家庄 050090；河北省中医药科学院，河北 石家庄 05000；河北医科大第四医院，河北 石家庄 0500）

肿瘤细胞是在人体这样一个复杂的环境中不断增殖的，所以肿瘤微环境对肿瘤的发生发展产生了明确的影响。如何改善肿瘤微环境也是肿瘤研究的重点方向之一，而其中神经系统尤其是自主神经系统是肿瘤微环境的重要组成部分。近些年的研究表明，人体的自主神经系统与肿瘤和基质细胞相互作用，以介导各种实体和血液系统恶性肿瘤的发生和发展。此外，新证据表明，恶性肿瘤可能会重塑自主神经状态，从而维持肿瘤细胞的生长和存活状态[1]。所以探索及明确各肿瘤所在人体的自主神经状态对肿瘤疾病的研究有重要的意义，本文将对食管癌中自主神经状态做一个探索性分析及阐述。

1 迷走神经与食管癌发生关系的猜想

众所周知，食管受迷走神经和脊神经的支配，由于迷走神经和食管相伴行，而且解剖学研究也证实了食管上的迷走神经分布最为密集，笔者就不得不考虑在食管病变中迷走神经是否发挥了作用。同时有现象表明食管远端迷走神经分布密度低、分支细小，而这个区域正是食管癌高发部位，所以有人猜想去迷走神经支配可能会促进食管癌的发生。吴爱群等[2]发现在手术后复发性食管癌中以局部吻合口腺鳞癌为主，其中术后胸胃排空延迟等食管运动紊乱是这种癌复发的重要原因，提示迷走神经损伤可能与食管癌复发有关。同时，吴爱群等认为迷走神经及其递质乙酰胆碱（acetykholine,ACh）可以通过减轻炎症反应导致氧化性膜损伤和DNA损伤，从而对食管癌变起到抑制作用。在其随后进行的细胞实验中发现，ACh和去甲肾上腺素可上调食管癌细胞的DNA修复酶表达并促进细胞分化，从而说明了这两种神经递质与癌细胞转化之间存在密切关系。除了吴爱群等人关于迷走神经和食管癌发生之间的关系有不十分明确的论述外，笔者没有搜索到其他关于这方面的论文，说明目前迷走神经兴奋性减低可促进食管癌发生只是一种猜想，并没有得到有效的证实。

2 交感神经与食管癌发生关系的猜想

关于交感神经与食管癌发生发展间的关系，主要的研究多集中在β受体上。Liu等[3]使用β受体选择剂对食管肿瘤细胞进行调控，发现β受体激动剂可促进细胞增殖，而使用β受体阻断剂时细胞增殖明显受到抑制，说明交感神经系统的β肾上腺素受体和食管癌的生长有关。然而β受体和多种肿瘤细胞的增殖有关，比如乳腺癌、胃癌、胰腺癌、恶性黑色素瘤、前列腺癌等，并且有研究显示使用β-肾上腺素受体阻滞剂并不能改善常见癌症患者的生存率[4]。所以交感神经和食管癌之间是否存在明确的关系仍需进一步证实。

3 食管癌的发生发展和一氧化氮的关系

从以上论述可以看出主要由交感神经和迷走神经组成的自主神经系统似乎对食管癌的发生发展并没有产生多大的影响，难道食管癌的生长不受自主神经状态所构造的肿瘤微环境的影响？但其独立生长的可能性也不大，会不会有一种非肾上腺素能、非胆碱能神经在食管癌中发挥作用？一氧化碳（nitric oxide,NO）是抑制性非肾上腺素能、非胆碱能神经主要的神经递质，且主要存在于胃肠道的组织中，并负责调节胃肠道的运动[5]。一般认为胃肠道中的NO释放和肠神经元中神经膨体膜上表达的一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）有关[6]。有文献表明NO在食管癌的发生中发挥了作用。比如Tanaka等[7]研究的57例人食管鳞状细胞癌中有50例（87.7%）检测到诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase,iNOS）高表达，而在食管非肿瘤性疾病中iNOS表达较弱。McAdam等[8]发现iNOS/NO可作用于食管细胞中的DNA损伤诱导和核因子-κB（nuclear factor-κB,NF-κB）信号传导，从而导致食管肿瘤的发生。Chen等[9]发现选择性iNOS抑制剂可通过减少NO的产生而显著抑制食道肿瘤的进展。Chen等[10]发现烟草中的苯并芘可增加iNOS的表达，从而导致食管癌的发生。这些研究都说明NO这种非肾上腺素能、非胆碱能神经递质在食管癌发生中发挥了明确的作用。

4 食管癌多发生在食管中下段可能与NO的释放有关

明确了食管癌的发生发展和NO的关系，那么食管当中的NO是如何产生的呢？Kuramoto等[11]发现在食管当中NOS多集中在低聚果糖（fructooligosaccharide,Fos）神经元中，而食管中的Fos神经元分布从口腔到胃端逐渐增加，并且在腹段的食管最高，这就和我们常见的食管癌变多发生在中下段的临床现象相吻合了。并且发现当食管迷走神经受到刺激时，Fos神经元中的NOS率先呈现高表达，从而释放大量的NO抑制食管的运动，而此时Fos神经元仅表达少量的乙酰胆碱转移酶[11-12]。

5 中医药可能通过抑制NO的产生更有效地治疗食管癌并改善症状

依据以上，笔者认为治疗食管癌的一条途径可以从抑制NO产生或增加ACh的角度进行考虑。关于此方向的治疗药物及方法笔者仅查到少量文献：Chen等[13-14]发现草莓这种浆果能够显著降低iNOS的蛋白质表达水平，并且在预防和治疗食管癌的实验中表现出了显著效果。

笔者在中医临床中发现，一些具有滋养作用的中药，如麦冬、沙参、白芍等能改善食管癌患者下咽困难的症状，并且国内对中药治疗食管癌的研究大多集中在启膈散、沙参麦冬汤等几个传统方剂上，并且表现出良好的效果，而这些方剂均含有麦冬、沙参等滋阴类中药。如司富春[15]通过研究发现，启膈散、沙参麦冬汤和通幽汤可不同程度地抑制人表皮生长因子刺激的食管癌细胞EC9706生长。Shi等[16]发现启膈散在体外可显著抑制食管癌细胞的迁移和侵袭。张玉双等[17]发现加味启膈散可降低食管癌根治术后患者的复发转移率，延长无病生存期，提高生存质量。那么这些中药对食管癌是如何产生效果的呢？由于中药成分复杂性及研究方法等原因，这些研究尚不能得到国际社会的广泛认可。Guo等[18]采用超滤质谱、分子对接和反相高效液相色谱—荧光检测（RP-HPLC-FD）联合的方法筛选和鉴定天然iNOS，并从中药麦冬中分离出抑制剂。并且有研究表明中药麦冬能够较好地抑制乙酰胆碱酯酶的活性[19]，从而可增加机体内环境中的ACh。这些中药在自主神经领域的研究更有力、更精准地阐明了中药治疗食管癌有效的机制，同时为中药的研究和开发提供了新的可行思路：如果从麦冬等天然药物中提取NOS抑制剂等应用于食管癌可能使治疗更加精准有效。

6 结语

综上所述，人体的自主神经系统和食管癌的发生发展的关系主要体现在：当迷走神经受到刺激后，含有NOS的神经元率先释放大量的NO，而仅表达出少量的ACh，这种内环境导致了食管癌的发生。同理，治疗食管癌也可以通过抑制NO及增加ACh进行，中医药在此方面的临床经验及效果值得我们借鉴。