多学科视角下女性生殖热点问题处理策略差异的思考

闫 瑾，王华伟，苏梦驰，唐 莉（昆明医科大学第一附属医院生殖遗传科，云南 昆明 650032）

生育问题困扰着很多育龄期妇女，不孕症的治疗、复发性流产的管理以及恶性肿瘤患者的生育需求等一直是妇产科领域复杂且棘手的问题。随着妇产科领域的不断细分以及亚专业的快速发展，面对同一问题的患者，不同领域的医生往往有不同的处理策略及考虑：面对输卵管因素、子宫内膜异位症引起的不孕症患者，行宫腹腔镜手术还是直接行辅助生殖技术助孕？复发性流产患者是否有必要进行全面病因检查积极治疗，还是更推崇“优胜劣汰”的观念？年轻的恶性肿瘤患者是保命第一还是综合考虑生育力的保存？上述问题也一直在妇科及生殖科医生之间存在争议。不同的处理策略对患者可能意味着不同的结局，小到影响患者的时间经济成本，大到可以决定一名女性是否在未来可以成为一名母亲，能否拥有较高的生活质量。本文拟对上述问题从不同角度分析普通妇科医生、产科及生殖科医生的不同处理视角及利弊，旨在呼吁不同亚专业的医生可以从更多的角度去权衡，给予以患者为中心的优质个性化诊疗策略。

1 不孕症在妇产和生殖专业就诊处理差异分析

不孕症是指有正常性生活、未避孕，同居达到或者超过1年未受孕。我国现在不孕症约占育龄期夫妇的10%~15%[1]，女性方面的因素是导致不孕的主要原因，主要包括输卵管病变、子宫内膜异位症、排卵障碍性疾病以及不明原因等。而以上原因导致的不孕症均有多种治疗方案可供选择，如手术、介入、辅助生殖技术等。优先选择哪种治疗方案，是否有必要多学科联合治疗，妇科、产科、生殖科的医生在处理时可能会存在差异，下文就常见生育相关疾病的就诊处理差异做出分析。

1.1 输卵管因素导致的不孕症

输卵管作为精子和卵子相遇结合的器官，担负着把受精卵运送到子宫腔的重任，各种原因引起的输卵管不通，均可导致女性无法自然受孕。输卵管性不孕约占女性不孕的40%左右，是女性不孕最主要的原因之一，引起不孕的输卵管病变包括输卵管梗阻、输卵管周围炎、输卵管功能异常和先天性输卵管畸形等。

1.1.1 输卵管绝育术后患者治疗方案选择我国计划生育实施30余年，特殊的时代政策导致大量育龄期女性进行了输卵管绝育。随着二胎政策放宽、离婚再婚率增加等社会问题的出现，绝育后女性再次生育需求逐渐增加。而这一部分女性年龄普遍偏大，常常合并其他影响妊娠的问题。目前输卵管绝育后有两种治疗方案可供选择：①行输卵管吻合术（开腹手术或腹腔镜微创手术）；②行体外授精-胚胎移植（in vitrofertilization and tmbryo transfer,IVF-ET）。输卵管绝育后患者往往初诊于妇科或生殖科。随着腹腔镜技术的快速发展，吻合术显微器械的应用，妇科医师对行输卵管吻合术后的妊娠率信心倍增。一项荟萃分析报道，输卵管绝育术后实施吻合术妊娠率约为42%~69%，异位妊娠率4%~13%[2]。在一些病例报道中，腹腔镜下输卵管吻合术的妊娠率甚至可达69%~81%[3]。考虑到吻合术后异位妊娠的发生率、输卵管再次堵塞的风险、患者卵巢功能储备随年龄下降以及目前IVF-ET助孕单个周期60%左右的妊娠率[4]，生殖科医师更倾向患者直接行IVF-ET。

输卵管性不孕诊治的中国专家共识给出推荐意见：绝育术后患者可选择输卵管吻合术或IVF(2B)；高龄合并其他不孕因素者推荐直接IVF(2B)。尽管专家共识已给出明确推荐意见，但临床中高龄患者坚持行输卵管吻合术的情况并不少见，妇科医生在拟为患者安排输卵管吻合术前，会综合评估患者年龄、卵巢储备功能及男方因素，但对卵巢储备的评估，不同级别的医院可开展的检测项目不同。研究表明，对卵巢储备功能评估最可靠的是抗苗勒管激素（fanti-mullerian hormone,AMH）测定结合超声窦卵泡数（ancral follicle counting,AFC）[5]。AMH作为近几年开展的检测项目，在很多医院并未普及，对于无生殖科的医疗机构，常规妇科超声不进行AFC测定，而仅仅依靠性激素促卵泡生成素（follicfe stimulating hormone,FSH）水平测定来评估卵巢储备功能。而研究表明，单独靠FSH水平对卵巢储备功能预测，价值较单独使用AMH或多项指标联合预测差[6]。吻合术术后妊娠率与患者年龄、卵巢储备功能、绝育方式、吻合后输卵管长度及男方精液情况均有关，且需要手术医生具有较高的手术技巧。而在临床工作中，输卵管吻合术后仍不孕或反复发生异位妊娠的情况很常见，输卵管吻合后的妊娠率是否如文献报道的那么高仍需进一步考证。

1.1.2 输卵管阻塞和/或合并积水的治疗方案选择输卵管阻塞和/或合并积水是临床最常见的输卵管不孕因素，是由盆腔慢性炎症、输卵管慢性炎症引起的输卵管结构改变。患者有多种不同选择：①选择性输卵管造影及再通术（介入手术疏通输卵管）；②宫腹腔镜手术行输卵管整形及造口术；③直接行IVF-ET助孕。对患者的处理妇科及生殖科医生仍然存在争议，妇科医生更推荐患者行宫腹腔镜手术治疗，一方面因为宫腹腔镜为微创手术，且可以同时处理盆腔黏连等问题，手术成功后患者可多次自然妊娠；二是基于部分患者对IVF助孕后出生的人群长期安全性方面的不确定性。一篇对IVF-ET出生人群的追踪的综述显示，IVF后代的血压升高，空腹血糖升高，体内总脂肪成分增加，骨龄增加以及潜在的亚临床甲状腺疾病的发生率可能会增加[7]。生殖科医生对严重的输卵管积水，更倾向于直接行IVF，主要是基于手术以后输卵管只能达到结构通畅，功能上恢复正常的可能性较低，异位妊娠及不孕的风险较高，患者反复异位妊娠诊治花费的时间成本及经济成本也应被充分考虑，值得关注的是异位妊娠处理可能会导致卵巢储备功能下降[8]。对患者应该给与如何处理，输卵管性不孕诊治的中国专家共识给出多条推荐意见：选择IVF或者手术治疗前需对患者夫妇的生育能力进行充分评估，尤其是卵巢储备功能及男方精子质量；高龄或者卵巢储备低下合并其他不孕因素，推荐IVF，双侧输卵管近端梗阻者推荐直接IVF，双侧输卵管远端梗阻者可选择IVF或手术治疗；复发性输卵管梗阻或有输卵管妊娠时的输卵管梗阻，推荐直接IVF。随着临床介入科的发展，目前输卵管介入手术也在临床广泛开展，对于输卵管介入治疗中国专家共识明确指出，输卵管间质部、峡部等近端阻塞是行输卵管介入手术的明确指征[9]。可以看出，同一疾病可以同时是多种治疗手段的临床适应证，不同领域的指南对同一疾病的处理推荐意见及指征存在矛盾及冲突，这就更好地解释了不同学科视角下的处理策略会存在差异。但面对患者这个完整的个体，多学科的交流诊治就显得更为重要。

1.2 子宫内膜异位症合并不孕的治疗方案选择

子宫内膜异位症（简称内异症）是子宫内膜组织出现在宫腔以外的身体其他部位，在性激素的作用下，病灶发生周期性的缺血、坏死、脱落及出血，造成局部慢性炎症反应。部分患者无任何症状，部分患者表现为慢性盆腔痛、性交痛、不孕及附件区包块。内异病灶可发生在远隔部位（肺、脑、皮下等）、子宫肌层及盆腔，盆腔内异症最为常见，也是引起内异症相关性不孕的最主要原因。根据病灶位置盆腔内异症可分为卵巢型、腹膜型及深部浸润型。卵巢型盆腔子宫内膜异位症（又称卵巢巧克力囊肿），通过经阴道超声结合CA125水平基本可临床确诊或排外，而腹腔镜手术仍为确诊的金标准，术中可以对病灶进行病理检查，同时可排外恶性病变。腹膜型及深部浸润型内异症的诊断主要依靠腹腔镜检查确诊。“内异症相关性不孕”的概念首次于2000年被提出，不孕症患者中内异症的发病率高于正常人群（25%~50%vs10%~15%），内异症患者不孕症发生率较正常人群高（30%~50%vs7%~18%）[10]。目前卵巢型内异症合并不孕的治疗上存在较大的争议[10]。对于大于4 cm以上超声提示巧克力囊肿，妇科认为有明确手术指征，建议患者行腹腔镜手术治疗。一是明确诊断，排外恶性肿瘤可能；二是对于轻中度内异症，腹腔镜手术后自然妊娠率约为60%左右[11]，可能与术中盆腔冲洗可改变盆腔环境、减少内异症引起的炎性因子有关，并提高妊娠率。但手术剥除囊肿对卵巢功能的影响越来越得到关注，研究表明，手术治疗会引起卵巢储备下降[12]。生殖科医生站在帮助患者生育的角度，倾向仅仅对生长过快不排除恶变的囊肿进行囊肿剥除术，而对囊肿导致取卵困难，囊肿过大有破裂可能的内异症囊肿，进行超声引导下囊肿穿刺术。但该操作过程有可能带来盆腔子宫内膜异位病灶的盆腔播散及较高的复发率。目前研究认为，IVF-ET前行内异症手术，并不改善IVF结局[13]，有研究建议直接进行体外受精以减少怀孕时间，避免潜在的手术并发症并限制患者的费用。仅在存在大的囊肿或治疗药物难以治疗的伴随疼痛症状或无法可靠地排除恶性肿瘤的情况下，才应考虑手术[14]，内异症相关不孕病情复杂。

不同的国家和地区针对该方面制定了不同的指南，多个指南建议，对内异症相关不孕的患者，首先应按照不孕症的诊疗路径进行全面的检查。对于卵巢储备功能低下者，应首选卵胞浆内单精子注射（IVF/ICSI）治疗，对于丈夫精液差、复发型内异症、深部浸润型内异症，应选择促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）治疗3~6个月后，行IVF-ET助孕，对轻度内异症患者首选手术治疗，术后试孕半年，试孕过程中可以诱发排卵或人工授精助孕，若未妊娠或发现内异症复发，可积极给予IVF-ET助孕[10]。尽管指南做出了推荐性的策略，但往往因患者的意愿、经济能力等多种社会因素，决策的制定上仍需谨慎和权衡。

2 复发性流产患者孕前及孕后管理的差异分析

不同国家对于复发性流产的定义不同，争议主要在自然流产的次数、孕周、是否连续流产和生化妊娠是否属于流产等方面。我国2016年发布的《复发性流产诊治的专家共识》定义复发性流产为3次或3次以上妊娠28周之前的胎儿丢失，同时明确提出连续发生2次流产即应重视并予评估[15]。复发性流产在育龄期妇女中约占1%~5%，给育龄期妇女及其家庭带来沉重的打击，因此复发性流产患者再次妊娠前及再次妊娠后急于就诊寻求帮助。复发性流产病因复杂，病因包括解剖因素、内分泌因素、遗传因素、感染因素、易栓症、自身免疫性疾病和不良的生活习惯，此外仍有约50%的复发性流产患者病因不明确。复发性流产患者再次孕前咨询时，妇科医生及生殖科医生给予的推荐检查项目差别很大，生殖科医生推荐给予全面的检查，力图发现各种可能的病因并给与积极处理，而妇科医生对自身免疫及代谢方面的检查推荐较少，对再次妊娠的复发性流产患者，妇科医生用药普遍保守，对于低分子肝素、免疫抑制剂、胰岛素抵抗剂等的用药基本不会涉及，常规黄体支持及中成药保胎，主要是基于对免疫方面的知识认识不够系统、不够充足。而生殖科医生检查更为全面，根据检查结果，权衡利弊风险后用药更为积极，包括妊娠的支持方面，如人粒细胞集落刺激因子、丙种球蛋白等药物的积极使用。2016《复发性流产诊治的专家共识》提出多条推荐意见：建议对所有复发性流产患者及曾有一次或以上不明原因妊娠10周以后胎儿丢失患者均行抗磷脂抗体的检查，建议有条件的医疗机构对原因不明的复发性流产患者进行自身抗体筛查，包括抗甲状腺过氧化物酶抗体和抗甲状腺球蛋白抗体的检查[16]。该专家共识对复发性流产患者妊娠后的监测及管理只是推荐黄体支持及积极监测，并未推荐丙种球蛋白及人粒细胞集落刺激因子的应用。复发性流产病因复杂，治疗棘手，诊治方面仍有很多值得探索。国外的一项回顾性病例对照研究显示，对于复发性流产患者，粒细胞集落刺激因子似乎是一种安全且有希望的免疫治疗选择[17]。一项关于复发性流产的原因、评估和管理的综述提到，尽管在流产中已证明抗磷脂抗体，但同种免疫机制所起的作用仍不清楚，应考虑使用新的免疫学方法，包括粒细胞集落刺激因子[18]。研究显示丙种球蛋白治疗复发性流产是有效的[19]。生殖科医生根据临床试验研究结果，以及专家共识推荐意见治疗的利弊仍值得进一步的追踪研究，但对临床棘手问题治疗的研究无疑起到积极的开拓作用。

3 女性生育力保存处理策略的差异分析

中国每年的新发恶性肿瘤超过400万例，在年轻女性恶性肿瘤患者中，70%以上有生育意愿[20]。对于恶性肿瘤，放疗、化疗、手术以及以上方法联合治疗可能导致早发性卵巢功能不全[21-22]。人卵母细胞对放射线极其敏感，很小的放射剂量即可以导致卵母细胞损伤[23]。目前女性生育力保存的方法主要有胚胎冻存、卵子冻存、卵巢组织冻存、药物抑制卵巢的卵泡发育、卵巢移位手术等[24]。胚胎冻存已有30年的历史，适用于已婚育龄期妇女的生育力保存，卵子冻存是适用于尚未结婚但需要生育力保存的患者，在全球多个国家已开展多年。目前我国法律规定这一技术仅适用于已婚妇女，而卵巢组织冻存是青春期前女性、对激素敏感无法行促排卵的肿瘤患者及放化疗无法延迟的女性惟一生育力保存选择[25]。目前妇科医生在临床应用较多的是卵巢降调节抑制卵巢的卵泡发育及卵巢移位手术这两种方法，但对生育力保存的成效有限，卵巢降调节方案对卵巢保护的作用及非常有限，是否具有实际效果仍存在争议[26]。而胚胎冻存、卵母细胞冻存、卵巢组织冻存应用很少。一方面，患者不了解生育力保护保存的方法；另一方面，很多临床医生，包括妇科医生，对近些年新兴和发展起来的生育力保存技术不了解，甚至存在“先保命再考虑生育问题”的误区。妇科肿瘤患者术前咨询生殖医生关于生育力保存的案例在临床上很少见，大量的年轻肿瘤患者未被全面提供生育力保存的选择，故永久性丧失了卵巢内分泌功能及生育功能。但鼓舞人心的是，随着近些年生育力保存概念在各亚专业的广泛宣传，目前中国很多顶级医院的肿瘤医生已经推荐患者术前于生殖中心咨询生育力保存的问题。

综上所述，面对育龄期妇女生育问题，不同领域的医生有各自的侧重点、顾虑和倾向性治疗方案，患者的预后往往可能因此有很大不同。在选择治疗方案时，应从更多不同角度出发权衡多方面因素，给予以患者为中心的优质个性化诊疗策略。妇科的手术治疗和生殖科的助孕方案并不是互相排斥的，而应该是互相弥补和促进的治疗方法。作为医生，应该对相关领域具有较系统的了解，给患者提供充分全面的可供选择方案及利弊分析是首要的任务，再结合患者的多方面因素，达到个性化的治疗和精准治疗。