低剂量奥氮平引起嗜睡不良反应1例报告

吴伟鹏，卢惠苹

(1.中国人民解放军陆军第七十三集团军医院，福建 厦门 361000；2.福州市第二医院，福建 福州 350007)

患者，男，68 岁，因“右侧肢体无力2 月余”入院。患者2个多月前无明显诱因出现右侧肢体无力、言语含糊，就诊于当地医院。颅脑核磁共振(MRI)：左侧额叶急性脑梗死；双侧额顶叶及基底节区散在腔隙性脑梗死及缺血灶；轻度脑萎缩；动脉硬化性脑白质改变。给予药物调脂、抗凝、抗癫痫、降压等处理，病情稳定后出院。出院后10余天突发言语不能、右侧肢体无力，再次就诊当地医院。头颅MRI：左侧额叶较大面积脑梗死，部分为急性-亚急性梗死；双侧额顶叶多发腔隙性脑梗死及缺血灶；轻度动脉硬化性脑白质改变。给予药物抗癫痫、抗血小板聚集、抗凝、降压、抗感染等治疗，病情稳定后出院。因患者仍有右侧肢体无力、大小便及言语障碍，于2020年3月9日就诊我科。入院查体：体温36 ℃，心率100 次/min，呼吸19 次/min，血压153/106 mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa)。神志清楚，言语含糊，鼻饲管在位，查体欠合作，记忆力、定向力、计算力、理解力下降，双侧瞳孔直径2.5 mm，对光反射灵敏，右侧额纹稍浅，右侧鼻唇沟较对侧变浅，鼓腮漏气，露齿右侧较左侧差，右侧肢体肌力0级，肌张力1级，右侧皮肤感觉较对侧减退，双侧病理征阴性，四肢肢端血运可。颅脑MRI：左侧额叶大片状脑梗死伴软化灶形成；双侧大脑半球散在腔隙性梗死灶；轻度脑萎缩；动脉硬化性脑白质改变；双侧上颌窦、筛窦炎症；双侧下鼻甲肥大。心电图：心房颤动，ST-T改变。颅脑MRI所见大面积脑梗死与之前相仿，血常规、尿常规、生化全套、凝血筛查、血沉等指标无明显异常。给予药物控制血压、调脂稳斑、抗癫痫、抗凝、营养神经等治疗。康复治疗：安排运动疗法改善右侧肢体功能，理疗、针灸等防止右侧肢体肌肉萎缩、促通筋络。2020年3月12日患者情绪激动、躁狂，夜间无法入睡，血压升高，考虑与卒中后躁狂发作、谵妄状态有关，给予奥氮平5 mg后安然入睡。2020年3月13日8∶46患者仍嗜睡，呼之不应。查体：嗜睡，双侧瞳孔直径1 mm，对光反射迟钝，脉搏62 次/min，呼吸17 次/min，心率65 次/min，血压112/70 mmHg，血氧饱和度93%。急查血常规、生化全套、血气分析、颅脑MRI，结果回报：血常规、血气分析、凝血筛查、D-二聚体大致正常；血清碳酸氢盐(HCO3)25 mmol/L，葡萄糖4.99 mmol/L，肌酸激酶同工酶-MB4 U/L，氯100.1 mmol/L，钠134.2 mmol/L(↓)，钾4.34 mmol/L。颅脑MRI：左侧额叶大片状脑梗死，前部软化灶形成；双侧大脑半球散在腔隙性脑梗死灶，考虑缺血性改变；脑萎缩；脑白质变性；双侧上颌窦、筛窦炎症；双侧下鼻甲肥大。颅脑MRI与入院时对比无明显变化，且无水电解质、酸碱平衡紊乱等引起的嗜睡，苯磺酸氨氯地平(络活喜)、阿托伐他汀钙(立普妥)、丙戊酸钠口服溶液(德巴金)、依诺肝素钠(依理)、鼠神经生长因子(恩经复)等药物入院前已在使用，未曾有过嗜睡及瞳孔缩小，且上述药物说明书中的不良反应均未提及瞳孔缩小，查阅药品说明书及相关文献无证据证明上述药物与奥氮平合用可引起嗜睡合并瞳孔缩小。故考虑患者上述不良反应由奥氮平引起。停用奥氮平，持续氧气吸入，Ⅰ级护理，持续心电监护，监测心率、血压等。3月13日14∶59患者清醒。查体：神志清楚，双侧瞳孔直径2.5 mm，对光反射灵敏，脉搏70次/min，呼吸18 次/min，心率72 次/min，血压134/93 mmHg，血氧饱和度99%。2020年4月8日夜间患者再次出现躁狂、血压升高，仍考虑与脑卒中后躁狂、谵妄有关，予奥氮平2.5 mg口服后安然入睡。4月9日9∶02患者再次出现嗜睡，呼之不应。查体：嗜睡，双侧瞳孔直径1 mm，对光反射迟钝，脉搏62 次/min，呼吸16 次/min，心率64 次/min，血压121/74 mmHg，血氧饱和度94%。头颅CT平扫示：左额叶大片状脑梗死灶，部分软化灶形成；双侧基底节及半卵圆中心区多发腔隙性脑梗死灶；脑白质变性；老年性脑萎缩；鼻中隔左偏。头颅CT所见大面积脑梗死灶与之前相仿，考虑为奥氮平不良反应引起的嗜睡，停用奥氮平，持续氧气吸入，Ⅰ级护理，持续心电监护，监测心率、血压、血氧饱和度等。4月9日14∶00，患者清醒。查体：神志清楚，双侧瞳孔直径2mm，对光反射灵敏，脉搏65 次/min，呼吸17 次/min，心率79 次/min，血压106/70 mmHg，血氧饱和度100%。

讨 论

奥氮平(欧兰宁)是一种近年来新研发的新型抗精神病药物，在神经科、康复科主要用于中枢神经系统损伤后躁狂、亢奋等引起的入睡困难患者，该药疗效显著，但也有很多不良反应。本例患者服用奥氮平后出现嗜睡合并瞳孔缩小，其中瞳孔缩小为说明书以外的不良反应。

脑卒中是一种突发的局部脑血管血液循环障碍性疾病，不仅导致患者躯体功能障碍，也会引起许多神经精神障碍，如躁狂、谵妄、焦虑、抑郁等，这些问题是导致脑卒中患者生活质量下降的重要因素，影响疾病恢复和预后，甚至增加死亡风险，临床上多给予药物配合心理辅导进行治疗。奥氮平属于第二代抗精神病药物，可用于卒中后躁狂发作的治疗，与其他抗精神病药物一样，也有许多不良反应。黄邦锋等[1]研究了奥氮平治疗精神障碍过程中糖脂代谢变化及其与同型半胱氨酸的关系，得出结论：奥氮平可导致身体质量指数、腰臀比、同型半胱氨酸、甘油三酯、总胆固醇、空腹血糖、糖化血红蛋白升高。孙振晓和于相芬[2]总结了奥氮平的不良反应，包括白内障、深静脉血栓形成及肺栓塞、外周性水肿及心包积液、急性胰腺炎及无症状性血清淀粉酶升高、泌尿生殖系统不良反应、内分泌代谢性系统不良反应、血液系统不良反应及神经系统不良反应(肌无力、迟发性肌张力障碍)等。隋忠庆等[3]统计分析了奥氮平说明书以外的不良反应，有恶性综合征、不宁腿综合征、迟发性运动障碍、阴茎异常勃起、过度镇静、心电图异常、猝死、皮肤过敏、癫痫发作、高尿酸血症等，通常出现在用药后5～20 d，该报道显示奥氮平的临床日用剂量在药品说明书规定的正常范围(每日5～20 mg)内即出现上述不良反应。本个案中低剂量奥氮平(5 mg，2.5 mg)引起嗜睡合并瞳孔缩小，且出现不良反应时间早于说明书及文献中的描述，实属罕见，应引起临床医师的重视。

动物实验犬单次给大剂量(100 mg/kg)奥氮平后可出现镇静、震颤、心率增加、瞳孔缩小等表现。崔建斌等[4]报道1 例大剂量奥氮平(70片)合并阿普唑仑(50片)中毒后出现双侧针尖样瞳孔，对光反射迟钝，但未说明该反应由奥氮平引起，也可能是阿普唑仑亦或是两者合用引起。Filice等[5]报道了1 例与使用奥氮平有关的抗精神病药物恶性综合征(NMS)，案例中1 例双相情感障碍患者在服用奥氮平(每日10 mg)6 d后出现瞳孔大小波动(时而扩散时而缩小)、血压升高、心动过速等自主神经功能紊乱。O＇Malley等[6]报道了4 例因过量服用奥氮平引起的急性中毒事件，患者出现中枢神经系统抑制及瞳孔缩小。奥氮平引起的瞳孔缩小机制可能与其多巴胺(D1-4)、5羟色胺(5-HT)受体高亲和力有关。多巴胺和5羟色胺对瞳孔对光反射的影响是众所周知的，高5羟色胺水平可导致瞳孔扩张，多巴胺可通过兴奋交感神经来扩张瞳孔[7-9]。奥氮平与多巴胺、5羟色胺争夺受体，拮抗多巴胺、5羟色胺的扩瞳作用，最终导致瞳孔缩小。而奥氮平的嗜睡作用可能是由其抗组胺H1受体的作用引起。结节乳头核组胺神经元以弥散方式投射至大脑皮质、海马和脑干，激活H1受体，维持平静性觉醒及正常的工作、学习及创作过程，奥氮平与组胺H1受体高亲和力，竞争性拮抗组胺作用，降低觉醒程度，增加慢波睡眠，导致过度镇静和嗜睡。本案例中患者服用低剂量奥氮平引起嗜睡合并瞳孔缩小，国内外未曾有过类似报道。考虑可能该患者的多巴胺受体、5羟色胺受体对奥氮平亲和力更高，表现为对奥氮平的高敏感性，导致低剂量引起明显的不良反应，且不良反应出现时间明显早于说明书及有关文献中的描述。

总之，奥氮平在镇静方面的应用疗效显著，但其不良反应较多，且药物作用机制尚未完全清楚，有待进一步临床研究，而且随着药品的广泛应用，各种不良反应可随时发生或加重，特别是个体化差异的不良反应，应注意鉴别和预防。