中药防治慢性环孢素肾病的研究进展

余亨 钟燚梦 鲁科达*

环孢素A（CsA）是一种强效选择性高的免疫抑制剂，主要通过阻断T细胞的活化和增值实现对排斥反应的抑制作用。CsA在长期使用中被发现有诸多不良反应，其中最主要的就是肾毒性。CsA的肾毒性可分为急性和慢性，急性肾损伤多表现为剂量依赖性，减量或停用CsA肾功能即可恢复正常；而慢性肾损伤多在CsA使用>1年出现，肾损持续时间较长，且部分患者会出现不可逆性的肾功能减退和肾结构损伤。研究表明，长期使用环孢素会不可逆影响肾脏血管、肾小管间质、肾小球［1-3］。慢性环孢素肾病（CCN），目前西医仍以对症治疗为主。中医认为CCN的形成过程是：药毒犯肾—耗气伤阴、壅滞血脉、滋生湿热—湿瘀毒搏结，肾络瘀阻—微型癥积形成［4-5］。该病的病机是“气阴两虚，湿瘀毒交阻”。根据中医的整体观念和辨证论治原则，治疗应攻补兼施，虚实并重。本文从中药单体和中药复方两方面对中医药防治CCN进行综述。

1 中药单体

单味药成分较为简单，对于CCN的疗效评价较为明确，同时单味药的研究也能为相关中药复方的制定提供依据。目前关于治疗CCN的中药研究，主要集中在虫草、大黄、丹参、姜黄、苦参、三七、五味子、益母草、银杏叶上。

1.1 冬虫夏草 冬虫夏草是我国的传统中草药，具有补肺益肾之功，常用于治疗久咳虚喘，阳瘘遗精，腰膝酸痛等症。现代研究表明，虫草能够提高机体免疫力，改善肾脏缺血缺氧状态，减轻肾小管细胞损伤，促进肾小管上皮细胞修复，延缓肾间质纤维化，同时对于CsA所致的血流动力学异常有部分逆转作用［6-7］。

1.2 大黄 大黄具有凉血解毒、逐瘀通经、利湿退黄等作用，目前已被广泛应用于肾脏病领域。大黄能调节免疫，保护和修复受损肾组织，并能抑制系膜细胞的DNA合成，降低黄嘌呤氧化酶的活性，利于蛋白质代谢，加快废物和毒素的排泄［8］。研究表明，大黄有效部位（Rhubarb’s effective parts，Rep）能显著改善CsA大鼠肾脏生化指标，延缓肾纤维化进展［9］。其机制可能与抑制单核巨噬细胞聚集等炎症反应，减少ECM合成相关。

1.3 丹参 丹参是传统的活血化瘀中药。研究表明，丹参能改善CsA大鼠的肾小球滤过率，减少尿中N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶（NAG）的排泄，减轻肾小管空泡变性及间质纤维化等病理改变［10］。其机制可能与降低RAS活性，减轻肾血管收缩，改善肾皮质毛细血管的血流动力学，以及降低肾内TGF-β1的表达，抑制成纤维细胞增殖并促其凋亡相关。

1.4 姜黄 姜黄具有破血行气，通经止痛的功效。其主要有效成分是姜黄素，具有抗氧化、抑制炎性反应、减轻纤维化的作用。研究表明，姜黄素能改善CsA大鼠的肾脏生化指标，减轻肾小管上皮细胞水肿、肾间质炎性细胞浸润和纤维化［11］。其机制可能与血红素加氧酶（heme oxygenase-1，HO-1）水平的升高和碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）水平的下降相关。

1.5 苦参 苦参具有清热燥湿，利尿的功效。其主要有效成分是苦参碱，具有抗炎、抗纤维化等作用。研究表明，苦参碱能减轻CsA大鼠的肾小管细胞空泡变性、肾间质炎性细胞浸润和纤维化等病理反应［12］。其机制可能与骨形成蛋白-7（bone morphogenic protein-7，BMP-7）的表达上调，骨桥蛋白（osteopontin，OPN）和TGF-β1的表达下调，及单核巨噬细胞的炎性浸润减少相关。

1.6 三七 三七具有散瘀止血，消肿定痛的功效。三七中能提取出三七总皂苷，其主要活性单体人参皂苷 Rg1（Ginsenoside Rg1，Rg1）具有扩血管、调节免疫、抗氧化、改善新陈代谢的作用，并对肾纤维化有较强的抑制作用［13］。研究表明，Rg1能显著改善CsA大鼠的肾脏病变程度，其机制可能与TGF-β1及人α平滑肌肌动蛋白（α- smooth muscle actin，α-SMA）的表达抑制相关［4］。

1.7 五味子 五味子是一种传统护肝护肾中药，具有收敛固涩、补肾宁心、益气生津之效。其主要有效成分是木脂素类，具有抗氧化、抗炎、护肾以及降血压等作用。研究发现，木脂素能提高大鼠体內的CsA药物浓度，减少维持治疗窗所需的给药剂量，并能改善肾脏生化指标，减少炎性细胞浸润，减轻肾小管萎缩和坏死、缓解间质纤维化［15-16］。其机制可能与降低ROS水平、调控Nrf2信号通路发挥抗氧化作用，及通过线粒体途径缓解细胞凋亡和减少细胞自噬相关。

1.8 益母草 益母草具有活血调经，利尿消肿，清热解毒的功效。文献报道其有抗炎、抗氧化、护肾等作用，尤其对药物性肾损的疗效较为显著［17］。研究发现，益母草能提高CsA大鼠的肾小球滤过率，减轻肾小管空泡变性和间质纤维化［18］。其机制可能与改善肾脏血流动力学，增加肾血流量，保护线粒体功能，及稳定溶酶体膜相关。

1.9 银杏叶 银杏叶具有活血化瘀、通络止痛，敛肺平喘，化浊降脂的功效。文献报道，银杏叶提取物（ginkgo biloba extract，EGb）有抗氧化、抗炎、抗纤维化等作用，并能改善肾脏缺血再灌注、降血压和减少尿蛋白排泄［19］。研究表明，EGB能减轻CsA导致的肾小管变性坏死和间质纤维化。其机制可能与抑制氧化应激反应和通过抑制细胞周期蛋白P27的表达来减少细胞凋亡相关［20］。

上述中药多具有益气、养阴、活血、燥湿、解毒的效果或部分效果，与CCN的中医病机“气阴两虚，湿瘀毒交阻”相符。这些中药的疗效主要表现在改善肾脏生化指标、减少尿蛋白排泄、减轻肾小管的变性坏死、延缓间质纤维化等方面。其机制主要与抑制氧化应激反应、调节细胞凋亡和细胞自噬、减少炎性细胞浸润、改善肾脏血流动力学等相关。

2 中药复方

中药复方是根据辨证审因决定治法后按组方原则由多味中药妥善配伍组成的方剂，是中医临床用药的最广泛形式。与中药单体相比，复方既提高临床疗效，又能减少部分中药的副作用，同时，其所含化学成分更复杂，药理作用具有多靶点多层次的特点。

2.1 柴苓汤 柴苓汤由小柴胡汤和五苓散合方而成，有疏肝固肾、健脾利水之效。现代研究发现，柴苓汤具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、调节免疫功能等作用，尤其对慢性肾脏疾病的疗效较为显著，目前已被广泛应用于临床。研究表明，柴苓汤能改善CsA大鼠的肾小球滤过率，减少尿蛋白排泄，延缓肾纤维化进展［21］。其机制可能与抑制肾小管上皮细胞表型转化、抑制细胞增殖、减轻炎性细胞浸润及炎性介质表达、改善血管内皮功能相关［22-23］。

2.2 养阴活血方 研究表明，养阴活血方（冬虫夏草2 g，三七15 g，知母12 g，甘草5 g）能够保护CsA大鼠的肾功能，缓解肾纤维化，尤其对蛋白尿的疗效较明显，且呈剂量依赖性。其机制可能与下调TGF-β1等细胞因子的表达，抑制ECM的合成相关［24］。

2.3 知柏地黄丸合桃红四物汤 知柏地黄丸滋阴清热，桃红四物汤活血养血，二者合用，有滋肾养阴、活血化瘀之功。研究表明，该方能改善CsA大鼠的肾脏生化指标，减轻肾小管空泡变性和间质纤维化，起到保护肾脏的作用［25］。其机制可能与抑制 TGF-β1的表达和减少炎性细胞浸润相关。

2.4 消瘀泄浊饮 消瘀泄浊饮由补阳还五汤化裁而来（生黄芪30 g、川牛膝12 g、桃仁12 g、地龙12 g、制大黄10 g、车前草20 g），临床上主要用于治疗慢性肾衰竭气虚夹瘀浊之证。研究显示，消瘀泄浊饮能够改善CsA大鼠的肾脏生化指标和尿蛋白排泄，减轻肾组织炎性细胞浸润和变性坏死程度，延缓肾纤维化进展［26］。其机制可能与血管紧张素转化酶2-血管紧张素（1-7）［ACE2-Ang（1-7）］-MAS 轴的激活和 RAS系统的表达抑制相关［27］。

2.5 芪黄四物汤 芪黄四物汤是根据肠-肾轴理论，基于CCN的病机和“补脾肾、化瘀血、泄湿浊”的理念组方而成（黄芪30 g，大黄9 g，丹参15 g，莪术10 g，川芎15 g，当归10 g，熟地黄15 g，白芍12 g，菟丝子10 g，党参10 g，白花蛇舌草30 g，黄连10 g，甘草6 g）。研究表明，芪黄四物汤能改善肾脏炎症、纤维化状态，降低尿毒素水平，保护肾功能［28］。其机制可能与改善肠道通透性，调节肠道菌群的结构，提高肠道菌群的丰度与多样性，平衡益生菌和致病菌含量相关。

2.6 生脉黄芪合剂 古方生脉散有益气养阴、生津敛汗的功效，在此基础上加强益气扶正作用，化裁而来生脉黄芪合剂。研究表明，生脉黄芪合剂能改善CsA大鼠的肾脏生化指标，延缓间质纤维化进展。其机制可能与降低肾组织CD68、金属蛋白酶组织抑制剂1（TIMP-1）和基质金属蛋白酶9（MMP-9）的表达，减轻早期肾小管间质单核细胞浸润相关。

上述方剂多具补肾益气、养阴、活血、利湿之效，这也侧面印证CCN的中医病机。这些复方的疗效主要体现在改善肾脏生化指标、减少蛋白尿、减轻肾组织变性坏死、延缓肾纤维化等方面。其机制多与减少细胞炎性浸润、抑制细胞增殖和TGF-β1的表达、抑制RAS系统组分表达及调节肠道菌群结构等相关。

3 小结

近年来，随着CsA的广泛使用，其肾毒性已成为医学界广泛关注的问题。CCN的治疗应从益气、养阴、活血、利湿、解毒等角度出发。结合中药单体和中药复方取得疗效，其治疗机制可能与抑制氧化应激、调节细胞凋亡和细胞自噬、减少炎性细胞浸润、抑制RAS系统组分表达、改善肾脏血流动力学及调节肠道菌群结构相关。但对于CCN的认识仍存在不足，因此，一方面要推动相关中医药研究的进展，使CCN的中医理论更详尽、更成体系；另一方面也要继续加强对CCN的机制研究，为治疗指引方向。